用于治疗疼痛的曲唑酮和加巴喷丁的组合制造技术

本发明专利技术涉及包含曲唑酮或其盐和加巴喷丁或其盐或前药的组合的药物组合物，所述组合在治疗疼痛中具有协同效应。 1

Combination of trazodone and gabapentin for the treatment of pain

The present invention relates to a combination of triazolidone or its salt and gabapentin or a combination of its salt or prodrugs, and the combination has synergistic effects in the treatment of pain. One

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛的曲唑酮和加巴喷丁的组合
本专利技术涉及包含曲唑酮和加巴喷丁的组合的药物组合物，所述组合在治疗疼痛，特别是慢性疼痛中具有协同效应。
技术介绍
生理疼痛是一种重要的保护机制，其旨在警告来自外部环境的潜在有害刺激的危险。强烈的急性疼痛和慢性疼痛可能涉及由病理生理过程驱动的相同途径，并因此停止提供保护机制，且替代地导致与广泛疾病状态相关的衰弱症状。疼痛是许多创伤和疾病状态的特征。当经由疾病或创伤对身体组织造成实质性伤害时，伤害感受器激活的特征被改变。有许多典型的疼痛亚型：1)自发性疼痛，其可能是钝痛，灼痛或刺痛；2)对有害刺激的疼痛反应被放大(痛觉过敏)；3)通常无害的刺激(异常性疼痛(allodynia))产生疼痛。因此，由于不同的病理生理学，疼痛可以分成许多不同的范围，这些范围包括感受伤害疼痛(nociceptivepain)，炎性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛等。感受伤害疼痛是由组织损伤或强烈刺激引起的，可能导致损伤。神经性疼痛被定义为由神经系统中的原发病灶或功能障碍引发或导致的疼痛。炎症过程是一系列复杂的响应于组织损伤或存在异物所激活的生物化学和细胞事件，其导致肿胀和疼痛。关节炎疼痛构成了大部分炎性疼痛群体。类风湿性疾病是发达国家最常见的慢性炎症病症之一，类风湿性关节炎是致残的常见原因。其他类型的炎性疼痛包括但不限于炎性肠病(IBD)。慢性疼痛代表了平均约10-20％的成年人群患有的一系列病症。慢性疼痛通常与以慢性和/或退行性病变为特征的临床病症相关。慢性疼痛与急性疼痛的不同主要在于持续时间。急性疼痛持续几天或几周，与从导致疼痛的事件(创伤，烧伤，紧张工作(intenseeffort)，手术或牙齿干预(intervention)等)恢复相关。另一方面，慢性疼痛持续数月甚至数年，引起肌肉紧张，活动受限，疲劳，食欲不振和情绪低落。以慢性疼痛为特征的典型病理学状态(pathologies)的实例是类风湿性关节炎，骨关节炎，纤维肌痛，神经病等[AshbumMA,StaatsPS.Managementofchronicpain.Lancet1999；353:1865-69]。慢性疼痛，特别是神经性疼痛通常是令人虚弱的，并且是造成工作能力丧失和生活质量差的原因。经济和社会损害因此也随之而来。目前用于治疗神经性疼痛的镇痛药包括非甾体类抗炎药(NSAID)，抗抑郁药，阿片类镇痛药和抗惊厥药[WoolfCJ,MannionRJ,Neuropathicpain:aetiology,symptoms,mechanism,andmanagement.Lancet1999；353:1959-1964]。然而，慢性疼痛，特别是神经性疼痛，目前众所周知难以用目前可用的药物治疗。因此，新药的开发一直是制药工业的主要目标之一。EP1663398B1公开了α-2-δ配体如加巴喷丁和普瑞巴林与选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂如(S,S)-瑞波西汀的组合，其用于治疗神经性疼痛。WO2013/002584公开了一种止痛组合物，其包含选自以下的两种或更多种成分：(a)5-HT2受体拮抗剂，(b)P2X受体拮抗剂，和(c)甘氨酸受体激动剂、甘氨酸转运蛋白拮抗剂、γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂和GABA转运蛋白1(GABA1)拮抗剂中的任一个。使用加巴喷丁治疗神经性疼痛的综述已经被以下公开了：KukkarA.等人“Implicationsandmechanismofactionofgabapentininneuropathicpain”,Arch.Pharm.Res.(2013)36:237–251。通过以下观察到优良的效果：加巴喷丁和文拉法辛的组合在神经性疼痛的大鼠保留性神经损伤(sparednerveinjury)(SNI)模型中，以及加巴喷丁与多奈哌齐和/或度洛西汀的共同施用对抗脊神经结扎诱导的神经性疼痛和在保留性神经损伤模型中。在纤维肌痛的12周和24周治疗中研究了曲唑酮以及曲唑酮和普瑞巴林的组合，如在以下中公开的：Morillas-Arques等人，“Trazodoneforthetreatmentoffibromyalgia:anopen-label,12-weekstudy”,BMCMusculoskeletalDisorders2010,11:204和Calandre等人，“Trazodonepluspregabalincombinationinthetreatmentoffibromyalgia:atwo-phase,24-week,open-labeluncontrolledstudy”,BMCMusculoskeletalDisorders2011,12:95。已经在内脏疼痛小鼠模型中研究了曲唑酮与芬太尼和对乙酰氨基酚的组合，显示出有效的协同防感受伤害(antinociceptive)效应，如在以下中公开的：Fernández-等人，“Fentanyl–trazodone–paracetamoltripledrugcombination:Multimodalanalgesiainamousemodelofvisceralpain”,Pharmacology,BiochemistryandBehavior98(2011)331–336。尽管针对确定合适的镇痛化合物进行了大量的研究工作，但仍有显著数量的患者的疼痛病症仍缺乏合适的治疗[ScholzJ,WoolfCJ.Canweconquerpain？NatNeusci.2002；5:1062-76]，并且持续需要找到能够改善患者病症的新治疗。
技术实现思路
申请人面临的问题是提供用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛的药物组合物，其与本领域已知的组合物相比具有改善的活性。申请人已经发现曲唑酮可以与加巴喷丁联合使用。具体而言，申请人现已惊奇地发现，曲唑酮与加巴喷丁的组合在降低大鼠两种实验模型中的疼痛具有协同效应，所述疼痛表现为(i)由注射乙酸诱导的炎性疼痛，和(ii)由坐骨神经结扎引起的慢性疼痛。如本领域技术人员所知，上述实验模型可以被认为是对人体中活性的预测。在大鼠中注射乙酸的实验模型代表了本专利技术组合在炎性疼痛模型中的防感受伤害活性的评估。以上述实验模型中描述的功能障碍为特征并以存在炎性疼痛为特征的人类病理学状态的典型实例是水肿，红斑，关节炎症(articularinflammation)，骨关节炎，类风湿性关节炎和关节病。大鼠坐骨神经结扎的实验模型代表了一种神经病，其再现了在人中在与神经性疼痛相关的许多创伤和病理学病症中观察到的那些类似的一系列响应。其原因在于，坐骨神经的结扎能够诱发综合征，所述综合征与激活致力于控制对疼痛的感知的特定回路相关，并且以异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛的出现为特征。众所周知，该模型构成研究要用于治疗在人中神经性疼痛，特别是用于控制异常性疼痛和痛觉过敏等病症的药物的有效工具。以上述实验模型中描述的功能障碍为特征并以存在神经性疼痛为特征的人类病理学状态的典型实例是糖尿病，癌症，免疫缺陷，创伤，局部缺血，多发性硬化，坐骨神经痛，三叉神经痛，纤维肌痛和带状疱疹后综合征(post-herpeticsyndrome)。因此，在第一方面中，本专利技术涉及一种药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含提供等于或低于1mg/kg的剂量的量的曲唑酮或其盐和提供等于

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.22 EP 15191024.71.药物组合物，其包含提供等于或低于1mg/kg的剂量的量的曲唑酮或其盐和提供等于或低于15mg/kg的剂量的量的加巴喷丁或其盐或前药的协同组合以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物用于治疗疼痛，其中所述疼痛选自慢性疼痛，炎性疼痛和神经性疼痛。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含提供等于或低于0.5mg/kg的剂量的量的曲唑酮或其盐，以及提供等于或低于5mg/kg的剂量的量的加巴喷丁或其盐或前药。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含提供等于或低于0.2mg/kg的剂量的量的曲唑酮或其盐，以及提供等于或低于2mg/kg的剂量的量的加巴喷丁或其盐或前药。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含提供等于约0.15mg/kg的剂量的量的曲唑酮或其盐，以及提供等于约1.5mg/kg的剂量的量的加巴喷丁或其盐或前药。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含等于或低于70mg的量的曲唑酮或其盐，以及等于或低于1000mg的量的加巴喷丁或其盐或前药。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含等于或低于35mg的量的曲唑酮或其盐，以及等于或低于350mg的量的加巴喷丁或其盐或前药。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·加罗内，L·杜兰多，F·卡利斯蒂，
申请(专利权)人：方济各安吉利克化学联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT