治疗性抗体和它们的用途制造技术

本发明专利技术涉及抗体，例如，全长抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合BCMA(B‑细胞成熟抗原)和CD3(分化簇3)。本发明专利技术还涉及包含BCMA抗体的抗体缀合物(例如，抗原‑药物‑缀合物)，包含BCMA抗体的组合物，以及利用BCMA抗体和它们的缀合物治疗与表达BCMA的细胞相关的疾病状况(例如，癌症或自身免疫性疾病)的方法。本发明专利技术进一步涉及特异性地结合CD3和肿瘤细胞抗原的异源多聚体抗体(例如，特异性地结合CD3和BCMA的双特异性抗体)。还提供包含这类异源多聚体抗体的组合物，制备和纯化这类异源二聚体抗体的方法，以及它们在诊断和治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性抗体和它们的用途专利
本专利技术涉及抗体，例如，全长抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合BCMA(B-细胞成熟抗原)和/或CD3(分化簇3)。本专利技术还涉及包含BCMA抗体的抗体缀合物(例如，抗原-药物-缀合物)，包含BCMA抗体的组合物，以及利用BCMA抗体和它们的缀合物治疗与表达BCMA的细胞相关的疾病状况(例如，癌症或自身免疫性疾病)的方法。本专利技术进一步涉及特异性地结合CD3和肿瘤细胞抗原的异源多聚体抗体(例如，特异性地结合CD3和BCMA的双特异性抗体)。还提供包含这类异源多聚体抗体的组合物，制备和纯化这类异源二聚体抗体的方法，以及它们在诊断和治疗中的用途。专利技术背景B-细胞成熟抗原(BCMA、CD269或TNFRSF17)是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的成员。BCMA是在恶性人T细胞淋巴瘤中鉴定的，包含t(4；16)易位。该基因在B-细胞谱系中选择性地表达，在抗体分泌细胞浆母细胞和浆细胞中具有最高表达。BCMA结合2个配体，B-细胞激活因子(BAFF)(也称作B-淋巴细胞刺激物(BLyS)和APOL-相关的白细胞表达配体(TALL-1))和增殖诱导配体(APRIL)，分别具有1uM和16nM的亲和力。APRIL或BAFF结合BCMA促进包括NF-κB、Elk-1、c-JunN-端激酶和p38促分裂原活化蛋白激酶的信号级联放大，其产生细胞存活和增殖的信号。BCMA还在恶性B细胞和涉及B淋巴细胞的几种癌症上表达，包括多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。在涉及浆母细胞的自身免疫性疾病如系统性红斑性狼疮(SLE)和类风湿性关节炎中，BCMA表达抗体生成细胞分泌自我攻击的自身抗体。在多发性骨髓瘤的情况下，在美国每年新诊断约24,000例新病例，并且这个数字相当于美国新诊断的血液癌症的约15％。每年多发性骨髓瘤导致平均11,000人死亡，并且平均5-年存活率为约44％，中位生存期50-55个月。目前多发性骨髓瘤的治疗集中在浆细胞凋亡和/或减少破骨细胞活性(例如，化疗、沙利度胺、来那度胺、双膦酸盐和/或蛋白酶体抑制剂如硼替佐米或卡非佐米)。但是，多发性骨髓瘤仍是不治之症，并且几乎所有患者对这些药剂产生耐药性并最终复发。因此，多发性骨髓瘤的替代治疗，如利用抗BCMA拮抗剂，包括抗体和其他免疫治疗剂(例如双特异性抗体或抗体-药物缀合物)，会成为更好的治疗剂。专利技术概述本文公开的专利技术涉及结合BCMA和/或CD3的治疗性抗体。还提供包含BCMA的抗体缀合物(例如，抗体-药物缀合物)。此外，还提供特异性地结合CD3和肿瘤细胞抗原的异源多聚体抗体(例如，双特异性抗体)(例如，特异性地结合CD3和BCMA的双特异性抗体)。在一方面，本专利技术提供一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合B-细胞成熟抗原(BCMA)，其中所述抗体包含(a)重链可变(VH)区，包含(i)VH互补决定区1(CDR1)，包含序列SYX1MX2，其中X1为A或P；并且X2为T、N或S(SEQIDNO:301)，GFTFX1SY，其中X1为G或S(SEQIDNO:302)，或者GFTFX1SYX2MX3，其中X1为G或S，X2为A或P；并且X3为T、N或S(SEQIDNO:303)；(ii)VHCDR2，包含序列AX1X2X3X4GX5X6X7X8YADX9X10KG，其中X1为I、V、T、H、L、A或C；X2为S、D、G、T、I、L、F、M或V；X3为G、Y、L、H、D、A、S或M；X4为S、Q、T、A、F或W；X5为G或T；X6为N、S、P、Y、W或F；X7为S、T、I、L、T、A、R、V、K、G或C；X8为F、Y、P、W、H或G；X9为V、R或L；并且X10为G或T(SEQIDNO:305)，或者X1X2X3X4X5X6，其中X1为S、V、I、D、G、T、L、F或M；X2为G、Y、L、H、D、A、S或M；X3为S、G、F或W；X4为G或S；X5为G或T；并且X6为N、S、P、Y或W(SEQIDNO:306)；以及iii)VHCDR3，包含序列VSPIX1X2X3X4，其中X1为A或Y；X2为A或S；并且X3为G、Q、L、P或E(SEQIDNO:307)，或者YWPMX1X2，其中X1为D、S、T或A；并且X2为I、S、L、P或D(SEQIDNO:308)；和/或(b)轻链可变(VL)区，包含(i)VLCDR1，包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12，其中X1为R、G、W、A或C；X2为A、P、G、L、C或S；X3为S、G或R；X4为Q、C、E、V或I；X5为S、P、G、A、R或D；X6为V、G、I或L；X7为S、E、D、P或G；X8为S、P、F、A、M、E、V、N、D或Y；X9为I、T、V、E、S、A、M、Q、Y、H、R或F；X10为Y或F；X11为L、W或P；并且X12为A、S或G(SEQIDNO:309)；(ii)VLCDR2，包含序列X1ASX2RAX3，其中X1为G或D；X2为S或I；并且X3为T或P(SEQIDNO:310)；以及(iii)VLCDR3，包含序列QQYX1X2X3PX4T，其中X1为G、Q、E、L、F、A、S、M、K、R或Y；X2为S、R、T、G、V、F、Y、D、A、H、V、E、K或C；X3为W、F或S；并且X4为L或I(SEQIDNO:311)，或者QQYX1X2X3PX4，其中X1为G、Q、E、L、F、A、S、M、R、K或Y；X2为S、R、T、G、R、V、D、A、H、E、K、C、F或Y；X3为W、S或F；并且X4为L或I(SEQIDNO:312)。在另一方面，本专利技术提供一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合BCMA，其中所述抗体包含：VH区，包含SEQIDNO:2、3、7、8、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、37、39、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、83、87、92、95、97、99、101、104、106、110、112、114、118、120、122、125、127、313、314、363或365中示出的VH序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3；和/或VL区，包含SEQIDNO:1、4、5、6、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、34、36、38、40、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、317、81、82、84、85、86、88、89、90、91、93、94、96、98、100、102、103、105、107、108、109、111、113、115、116、117、119、121、123、124、126、128、315、316或364中示出的VL序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，VH区包含(i)VHCDR1，包含SEQIDNO:150、151、152、156或157；(ii)VHCDR2，包含SEQIDNO:169、154、194、159、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合B‑细胞成熟抗原(BCMA)，其中所述抗体包含(a)重链可变(VH)区，包含(i)VH互补决定区1(CDR1)，包含序列SYX1MX2，其中X1为A或P；并且X2为T、N或S(SEQ ID NO:301)，GFTFX1SY，其中X1为G或S(SEQ ID NO:302)，或者GFTFX1SYX2MX3，其中X1为G或S，X2为A或P；并且X3为T、N或S(SEQ ID NO:303)；(ii)VH CDR2，包含序列AX1X2X3X4GX5X6X7X8YADX9X10KG，其中X1为I、V、T、H、L、A或C；X2为S、D、G、T、I、L、F、M或V；X3为G、Y、L、H、D、A、S或M；X4为S、Q、T、A、F或W；X5为G或T；X6为N、S、P、Y、W或F；X7为S、T、I、L、T、A、R、V、K、G或C；X8为F、Y、P、W、H或G；X9为V、R或L；并且X10为G或T(SEQ ID NO:305)，或者X1X2X3X4X5X6，其中X1为S、V、I、D、G、T、L、F或M；X2为G、Y、L、H、D、A、S或M；X3为S、G、F或W；X4为G或S；X5为G或T；并且X6为N、S、P、Y或W(SEQ ID NO:306)；以及iii)VH CDR3，包含序列VSPIX1X2X3X4，其中X1为A或Y；X2为A或S；并且X3为G、Q、L、P或E(SEQ ID NO:307)，或者YWPMX1X2，其中X1为D、S、T或A；并且X2为I、S、L、P或D(SEQ ID NO:308)；和/或(b)轻链可变(VL)区，包含(i)VL CDR1，包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12，其中X1为R、G、W、A或C；X2为A、P、G、L、C或S；X3为S、G或R；X4为Q、C、E、V或I；X5为S、P、G、A、R或D；X6为V、G、I或L；X7为S、E、D、P或G；X8为S、P、F、A、M、E、V、N、D或Y；X9为I、T、V、E、S、A、M、Q、Y、H、R或F；X10为Y或F；X11为L、W或P；并且X12为A、S或G(SEQ ID NO:309)；(ii)VL CDR2，包含序列X1ASX2RAX3，其中X1为G或D；X2为S或I；并且X3为T或P(SEQ ID NO:310)；以及(iii)VL CDR3，包含序列QQYX1X2X3PX4T，其中X1为G、Q、E、L、F、A、S、M、K、R或Y；X2为S、R、T、G、V、F、Y、D、A、H、V、E、K或C；X3为W、F或S；并且X4为L或I(SEQ ID NO:311)，或者QQYX1X2X3PX4，其中X1为G、Q、E、L、F、A、S、M、R、K或Y；X2为S、R、T、G、R、V、D、A、H、E、K、C、F或Y；X3为W、S或F；并且X4为L或I(SEQ ID NO:312)。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.13 US 62/146,843;2015.04.13 US 62/146,504;1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合B-细胞成熟抗原(BCMA)，其中所述抗体包含(a)重链可变(VH)区，包含(i)VH互补决定区1(CDR1)，包含序列SYX1MX2，其中X1为A或P；并且X2为T、N或S(SEQIDNO:301)，GFTFX1SY，其中X1为G或S(SEQIDNO:302)，或者GFTFX1SYX2MX3，其中X1为G或S，X2为A或P；并且X3为T、N或S(SEQIDNO:303)；(ii)VHCDR2，包含序列AX1X2X3X4GX5X6X7X8YADX9X10KG，其中X1为I、V、T、H、L、A或C；X2为S、D、G、T、I、L、F、M或V；X3为G、Y、L、H、D、A、S或M；X4为S、Q、T、A、F或W；X5为G或T；X6为N、S、P、Y、W或F；X7为S、T、I、L、T、A、R、V、K、G或C；X8为F、Y、P、W、H或G；X9为V、R或L；并且X10为G或T(SEQIDNO:305)，或者X1X2X3X4X5X6，其中X1为S、V、I、D、G、T、L、F或M；X2为G、Y、L、H、D、A、S或M；X3为S、G、F或W；X4为G或S；X5为G或T；并且X6为N、S、P、Y或W(SEQIDNO:306)；以及iii)VHCDR3，包含序列VSPIX1X2X3X4，其中X1为A或Y；X2为A或S；并且X3为G、Q、L、P或E(SEQIDNO:307)，或者YWPMX1X2，其中X1为D、S、T或A；并且X2为I、S、L、P或D(SEQIDNO:308)；和/或(b)轻链可变(VL)区，包含(i)VLCDR1，包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12，其中X1为R、G、W、A或C；X2为A、P、G、L、C或S；X3为S、G或R；X4为Q、C、E、V或I；X5为S、P、G、A、R或D；X6为V、G、I或L；X7为S、E、D、P或G；X8为S、P、F、A、M、E、V、N、D或Y；X9为I、T、V、E、S、A、M、Q、Y、H、R或F；X10为Y或F；X11为L、W或P；并且X12为A、S或G(SEQIDNO:309)；(ii)VLCDR2，包含序列X1ASX2RAX3，其中X1为G或D；X2为S或I；并且X3为T或P(SEQIDNO:310)；以及(iii)VLCDR3，包含序列QQYX1X2X3PX4T，其中X1为G、Q、E、L、F、A、S、M、K、R或Y；X2为S、R、T、G、V、F、Y、D、A、H、V、E、K或C；X3为W、F或S；并且X4为L或I(SEQIDNO:311)，或者QQYX1X2X3PX4，其中X1为G、Q、E、L、F、A、S、M、R、K或Y；X2为S、R、T、G、R、V、D、A、H、E、K、C、F或Y；X3为W、S或F；并且X4为L或I(SEQIDNO:312)。2.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合BCMA，其中所述抗体包含：VH区，其包含SEQIDNO:2、3、7、8、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、37、39、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、83、87、92、95、97、99、101、104、106、110、112、114、118、120、122、125、127、313、314、363或365中示出的VH序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3；和/或VL区，其包含SEQIDNO:1、4、5、6、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、34、36、38、40、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、317、80、81、82、84、85、86、88、89、90、91、93、94、96、98、100、102、103、105、107、108、109、111、113、115、116、117、119、121、123、124、126、128、315、316或364中示出的VL序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。3.权利要求2的抗体或抗原结合片段，其中所述VH区包含(i)VHCDR1，包含SEQIDNO:150、151、152、156或157；(ii)VHCDR2，包含SEQIDNO:169、154、194、159、195、196、162、158、198、177、178、199、200、201、202、203、204、206、207、208、172、203或204；以及(iii)VHCDR3，包含SEQIDNO:155、161、197、205或164；和/或其中所述VL区包含(i)VLCDR1，包含SEQIDNO:209、271、273、275、251、277、260、279、245、283、285、287、290、292、235、297或299；(ii)VLCDR2，包含SEQIDNO:221；以及(iii)VLCDR3，包含SEQIDNO:225、272、274、276、278、280、281、282、284、286、288、289、291、293、294、229、296、298或300。4.权利要求3的抗体或抗原结合片段，其中所述VH区包含(i)VHCDR1，包含SEQIDNO:151、156或157；(ii)VHCDR2，包含SEQIDNO:158或159；以及(iii)VHCDR3，包含SEQIDNO:155；和/或其中所述VL区包含(i)VLCDR1，包含SEQIDNO:209；(ii)VLCDR2，包含SEQIDNO:221；以及(iii)VLCDR3，包含SEQIDNO:225。5.权利要求4的抗体或抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQIDNO:112中示出的序列或者在不在CDR内的残基中具有一个或几个保守氨基酸取代的变体和/或所述VL区包含SEQIDNO:38中示出的氨基酸序列或者其在不在CDR内的氨基酸中具有一个或几个氨基酸取代的变体。6.权利要求5的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含SEQIDNO:357中示出的序列，所述重链包含SEQIDNO:358中示出的序列。7.权利要求3的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含通过具有ATCC登录号PTA-122094的表达载体产生的VH区。8.权利要求4的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含通过具有ATCC登录号PTA-122093的表达载体产生的VL区。9.一种分离的抗体，其特异性地结合BCMA并与权利要求4-6中任一项的抗体竞争。10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项的抗体或抗原结合片段以及药学可接受的载体。11.一种分离的多核苷酸，其包含编码权利要求1-9中任一项的抗体的核苷酸序列。12.一种包含权利要求11的多核苷酸的载体。13.一种分离的宿主细胞，其重组产生权利要求1-9中任一项的抗体或抗原结合片段。14.一种制备抗体的方法，所述方法包括在导致所述抗体产生的条件下培养权利要求13的宿主细胞，以及从所述宿主细胞或培养物分离所述抗体。15.一种治疗个体中与表达BCMA的细胞相关的疾病状况的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用有效量的权利要求10的药物组合物。16.权利要求15的方法，其中所述疾病状况是癌症。17.权利要求16的方法，其中所述癌症是B-细胞相关癌症，选自多发性骨髓瘤、恶性浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤、Kahler’s病和骨髓性白血病、浆细胞白血病、浆细胞瘤、B-细胞幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、前体B-淋巴细胞淋巴瘤、髓性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B-细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、富含T细胞/组织细胞的大B-细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大B-细胞淋巴瘤(腿型)、老年人EBV阳性弥漫性大B-细胞淋巴瘤、炎症相关的弥漫性大B-细胞淋巴瘤、血管内大B-细胞淋巴瘤、ALK阳性大B-细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、HHV8相关的多中心Castleman病中产生的大B-细胞淋巴瘤、未分类的具有弥漫性大B-细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤中间特征的B-细胞淋巴瘤、未分类的具有弥漫性大B-细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤中间特征的B-细胞淋巴瘤以及其他B-细胞相关淋巴瘤。18.一种抑制具有表达BCMA的恶性细胞的个体中的肿瘤生长或发展的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用有效量的权利要求10的药物组合物。19.一种抑制个体中表达BCMA的恶性细胞转移的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用有效量的权利要求10的药物组合物。20.一种诱导具有表达BCMA的恶性细胞的个体中的肿瘤消退的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用有效量的权利要求10的药物组合物。21.权利要求15的方法，其中所述疾病状况是自身免疫性病症。22.权力要求21的方法，其中所述自身免疫性病症是系统性红斑性狼疮或类风湿性关节炎。23.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合CD3，其中所述抗体包含SEQIDNO:320、322、324、326、328、330、345、347、349、351、444、354、356、378、442、380、382、384386、388、390、392、394、396、398或400中示出的VH序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3；和/或包含SEQIDNO:319、321、323、325、327、329、344、346、348、350、352、355、377、443、445、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397或399中示出的VL序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3的轻链可变(VL)区。24.权利要求23的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含SEQIDNO:324或388中示出的VH序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3；和/或包含SEQIDNO:323或387中示出的VL序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3的轻链可变(VL)区。25.权利要求23的抗体或抗原结合片段，其中VH区包含：(i)VH互补决定区1(CDR1)，包含SEQIDNO:331、332、333、401、402、403、407、408、415、416、418、419、420、424、425、426、446、447或448中示出的序列；(ii)VHCDR2，包含SEQIDNO:334、336、337、338、339、404、405、409、410、411、412、413、414、417、418、421、422、427、428、449或450中示出的序列；以及iii)VHCDR3，包含SEQIDNO:335、406、423、429或451中示出的序列；和/或轻链可变(VL)区，包含(i)VLCDR1，包含SEQIDNO:340、343、430、431、435或440、441中示出的序列；(ii)VLCDR2，包含SEQIDNO:341、433、452或436中示出的序列；以及(iii)VLCDR3，包含SEQIDNO:342、432、434、437、438、439、446或453中示出的序列。26.权利要求25的抗体或抗原结合片段，其中VH区包含(i)VH互补决定区1(CDR1)，包含SEQIDNO:331、332、333、401、407或408中示出的序列；(ii)VHCDR2，包含SEQIDNO:336、404、405或417中示出的序列；以及iii)VHCDR3，包含SEQIDNO:335或406中示出的序列；和/或轻链可变(VL)区，包含(i)VLCDR1，包含SEQIDNO:343或441中示出的序列；(ii)VLCDR2，包含SEQIDNO:341或436中示出的序列；以及(iii)VLCDR3，包含SEQIDNO:342或439中示出的序列。27.一种分离的抗体，其特异性地结合CD3并与权利要求23的抗体竞争。28.一种包含权利要求23-26中任一项的抗体的药物组合物。29.一种分离的多核苷酸，其包含编码权利要求23-26中任一项的抗体的核苷酸序列。30.一种包含权利要求29的多核苷酸的载体。31.一种分离的宿主细胞，其重组产生权利要求23-26中任一项的抗体或抗原结合片段。32.一种制备抗体的方法，所述方法包括在导致所述抗体产生的条件下培养权利要求31的宿主细胞，以及从所述宿主细胞或培养物分离所述抗体。33.一种双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是全长人抗体，包含能够通过特异性地结合位于人免疫效应细胞上的效应抗原来募集人免疫效应细胞活性的双特异性抗体第一抗体可变结构域，并且包含能够特异性地结合靶抗原的双特异性抗体第二抗体可变结构域，其中第一抗体可变结构域包含重链可变(VH)区，包含SEQIDNO:320、322、324、326、328、330、345、347、349、351、444、354、356、378、442、380、382、384386、388、390、392、394、396、398或400中示出的VH序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3；和/或轻链可变(VL)区，包含SEQIDNO:319、321、323、325、327、329、344...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·CC·国，J·F·查帕罗里格斯，W·陈，A·SR·陈，E·D·帕斯夸，T·J·范布拉尔科，L·M·布斯塔尼，W·胡，Y·A·杨，P·施特罗普，A·拉吉帕尔，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US