抗肿瘤杂环并咪唑类化合物的药用盐制造技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种抗肿瘤杂环并咪唑类化合物(I)，即：4‑(3‑(4‑(1氢‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑5‑基)哌嗪‑1‑羰基)‑4‑氟苄基)呔嗪‑1(二氢)‑酮的药用盐、其制备方法、药物组合以及在抗肿瘤药物制备中的用途。本发明专利技术化合物(I)的药用盐可用于制备治疗或预防可以通过抑制PARP活性而改善的病症的药物中的用途中。

Medicinal salts of antitumor heterocyclic and imidazole compounds

The present invention relates to the field of drug synthesis, in particular to an antitumor heterocyclic and imidazole compound (I), that is, the medicinal salt, preparation method, combination of drug combination, and the preparation of antitumor drugs, 4 (3, 4 (1 hydrogen peroxide and b] pyridyl and b] pyridyl 5) 1 carbonyl) Use. The pharmaceutical salt of the compound (I) can be used in the preparation of drugs for treating or preventing diseases that can be improved by inhibiting PARP activity.

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤杂环并咪唑类化合物的药用盐
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种抗肿瘤杂环并咪唑类化合物(I)，即：4-(3-(4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1(二氢)-酮的药用盐、其制备方法、药物组合以及在抗肿瘤药物制备中的用途。
技术介绍
化疗药物和电离辐射治疗室治疗癌症的两种常用方法。这两种治疗方法均会诱发DNA单链和/或双链断裂进而产生细胞毒性作用，目标肿瘤细胞由于染色体损伤从而死亡。作为响应DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号被激活，其目的在于保护细胞在DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞损伤。在大多数情况下，肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具有很高的增值率。因此可以推断，肿瘤细胞中存在特定的DNA修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些DNA修复机制，保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。然而，肿瘤细胞通过增强其DNA损伤修复机制能够对治疗产生耐受作用，使之从致命的DNA损伤中存活下来。为了克服产生的耐受性，通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度，这一做法将对病灶附件的正常组织产生的不利影响，从而使治疗过程中伴有严重的不良反应，进而加大了治疗风险。同时，不断增加的耐受性将会降低治疗效果，因此可以推断，通过对DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对DNA损伤药剂的细胞毒性的提高。以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases)，构成了18种细胞核酶核细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关。PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80％，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被成为三阴性乳腺癌方面的潜在用途。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。早期开发设计的PARP抑制剂是以作为PARP催化底物的NAD的烟酰胺作为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD的竞争性抑制剂，与NAD竞争PARP的催化位点，进而阻止聚(ADP-核糖)链的合成。没有聚(ADP-核糖基化)修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质进入损伤为点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。此外，作为PARP催化底物而被消耗的NAD，是细胞合成ATP过程中必不可少的因此。在高PARP活性水平下，细胞内的NAD水平会显著下降，进而影响胞内的ATP水平。由于胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用。因此，PARP抑制剂也可以用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病(如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈症，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭，循环系统疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等。
技术实现思路
本专利技术涉及PARP抑制剂4-(3-(4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1(二氢)-酮的药用盐，所述PARP抑制剂4-(3-(4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1(二氢)-酮具有如下结构(以下称式I)：本专利技术中的式(I)的结构式具有一定碱性，能够与相应的有机酸或无机酸形成的药用盐。因此，本专利技术提供了式(I)化合物与有机酸或无机酸形成的药用盐。式(I)化合物与有机酸形成的盐包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、乳酸、羟乙磺酸等形成的盐。式(I)化合物与无机酸形成的盐包括但不限于与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、硝酸等形成的盐。作为优选方案，本专利技术式(I)的药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙磺酸盐。更优选为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙磺酸盐。最优选为盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙磺酸盐。本专利技术式(I)的药用盐，特别是盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙磺酸盐，相对于成盐前的式(I)，具有优越的物理和化学性质，溶解度和溶解速率明显改善，其中式(I)溶解度提高至少10倍以上，使得与游离碱形式的式(I)比较，更适用于多种药物剂型的生产，提高体内的生物利用度。本专利技术再一方面提供制备4-(3-(4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1(二氢)-酮，即式(I)，其药用盐的方法。一般地，碱性化合物的盐可以通过离子交换色谱法制备，或者通过在适当的溶剂或各种溶剂的组合中将游离碱与化学计算量或与过量的所需的形成盐的无机或有机酸反应来制备。因此，本专利技术式(I)的药用盐可以通过将化合物(I)与相应的酸、例如：相应的无机酸、有机酸或聚合物酸，经过酸碱反应准备得到。上述通过酸碱反应的本专利技术化合物(I)药用盐的制备方法中，可以采用有机溶剂作为反应溶剂，优选极性溶剂，例如醇溶剂、乙氰、丙酮；或者采用有机溶剂与水的混合溶剂。在一个实施方案中，本专利技术的药用盐含有1当量的式(I)和1当量的酸。在一个实施方案中，制备本专利技术式(I)的药用盐的方法包括将4-(3-(4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1(二氢)-酮在有机溶剂中与相应的无机酸或有机酸反应制备得到。例如，在一优选实施例中，制备本专利技术的药用盐的方法包括将4-(3-(4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1(二氢)-酮在C1-C4醇或C3-C5酮的单一或混合溶剂中与盐酸反应制备得到。例如，在一优选实施例中，制备本专利技术的药用盐的方法包括将4-(3-(4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1(二氢)-酮与甲磺酸在C1-C4醇或C3-C5酮的单一或混合溶剂中反应制备得到。例如，在一优本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑(3‑(4‑(1氢‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑5‑基)哌嗪‑1‑羰基)‑4‑氟苄基)呔嗪‑1(二氢)‑酮的药用盐。

【技术特征摘要】
1.4-(3-(4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1(二氢)-酮的药用盐。2.权利要求1所述的药用盐，其中所述盐为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、羟乙磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、草酸盐或硝酸盐。3.权利要求2所述的药用盐，其中所述盐为盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙磺酸盐。4.权利要求1-3任意一项所述的药用盐，其为4-(3-(4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1(二氢)-酮的盐酸盐或甲磺酸盐。5.权利要求1-4任意...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊兴，李文华，秦继红，
申请(专利权)人：上海汇伦生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31