一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法技术

本发明专利技术属于含氘化合物的合成技术领域，具体公开了一种N‑氘代甲基吲哚类化合物的合成方法。该N‑氘代甲基吲哚类化合物的合成方法是：式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物在有机溶剂中，碱存在条件下，搅拌反应，合成得到式Ⅲ所示N‑氘代甲基吲哚类化合物。本发明专利技术提供的N‑氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，反应条件温和，操作难度低，容易工业放大化生产。氘代试剂式Ⅱ所示的氘代甲醇磺酸酯，具有廉价、低毒、容易储存的特点，因此本发明专利技术的合成方法成本低，操作简单，利于工业放大化生产。本发明专利技术提供的N‑氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，反应物反应彻底，副反应少，产物收率高，后处理简单。

A method for the synthesis of N- deuterated methyl indole compounds

The invention belongs to the synthetic technical field of deuterium containing compounds, and discloses a synthetic method of N - deuterated methyl indole compounds. The synthesis method of the deuterated methyl indole compounds by N is: the compounds shown in formula I are in the organic solvent, in the presence of alkali, in the stirring reaction, and in the synthesis of the N deuterated deuterated methyl indoles. The method for synthesizing N deuterated methyl indole compounds provided by the invention has mild reaction conditions, low operation difficulty and easy industrial amplification. Deuterated reagent II, deuterated methyl alcohol sulfonate, has the characteristics of cheap, low toxicity and easy to store. Therefore, the synthesis method of this invention is low cost, easy to operate and is beneficial to industrial enlargement. The invention provides a method for synthesizing N - deuterated methyl indole compounds, which has complete reaction, few side reactions, high yield and simple post-processing.

【技术实现步骤摘要】
一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法
本专利技术涉及含氘化合物的合成
，特别是涉及一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法。
技术介绍
氘(deuterium)作为氢(H)的一种稳定的同位素在一般情况下具有非常低的毒性。由于氘原子比氢原子重一倍，碳氘键(C—D)比碳氢键(C—H)的振动零点能要低，也就是说碳氘键比碳氢键更稳定，它们的一级动力学的同位素效应在37℃时大约为9倍(kH/kD＝9)。氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，可以封闭代谢位点而延长药物的半衰期，从而降低治疗剂量以便提高药物的药代动力学，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的。氘代甲基近年来在药物研发中发挥着重要的作用。2017年4月，FDA批准了首个含氘代药物、也是首个含氘代甲基的药物，即梯瓦的氘代丁苯那嗪(商品名Austedo)，用于治疗亨廷顿舞蹈病，标志着氘代药物时代的到来。甲基吲哚类化合物在药物分子中发挥着重要的作用，比如上市的三代EGFR抑制剂AZD9291中就含有甲基吲哚合成子。用氘代甲基吲哚替换甲基吲哚，比如常州润诺生物科技有限公司开发的新药氘代后的AZD9291，增加了药物的半衰期，同时提高了药效。目前关于N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法只有一种，就是利用氘代碘甲烷作为氘代试剂，碱性条件下和吲哚反应生成目标产物。而氘代碘甲烷试剂有以下缺点：价格昂贵、毒性大、易挥发、需要低温保存，给实验操作造成了困难，不利于工业放大化生产。基于上述原因，有必要提供一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，降低实验操作难度，利于工业放大化生产。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，操作简单，反应条件温和，可工业放大化生产。为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，反应式如下：式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物在有机溶剂中，碱存在条件下，搅拌反应，合成得到式Ⅲ所示N-氘代甲基吲哚类化合物；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF和DMSO中的任意一种或者几种的组合；所述碱为有机碱或无机碱；式Ⅰ中取代基R1为任意取代基；式Ⅱ中取代基R2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。本专利技术合成方法中使用的碱可以是有机碱或无机碱。所述有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)和DBU(二氮杂二环)中的任一种或几种组合。所述无机碱为碳酸盐、磷酸盐、金属氧化物、金属氢氧化物、金属氢化物中的任一种或几种组合。使用的碱优选强碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、NaH等。式Ⅰ中取代基R1为任意取代基，例如取代基R1可以任选自以下取代基中的任一种：H、氘、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、氰基、酯基、硝基、卤素、芳基、杂芳基等。式Ⅱ中取代基R2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。例如可以是苯基或取代的苯基，含N、O、S原子中任一个或几个的芳香杂环及取代的芳香杂环，烷基或取代的烷基(如甲基、三氟甲基等)。式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为：式Ⅰ所示化合物∶式Ⅱ所示化合物＝1∶(1～1.2)。优选为：式Ⅰ所示化合物∶式Ⅱ所示化合物＝1∶1.1。在该摩尔比条件下，式Ⅰ所示化合物基本完全反应，利于后处理得到纯度较高的式Ⅲ所示N-氘代甲基吲哚类化合物。反应温度可以在0～120℃。优选控制为0～25℃，常温反应，反应条件温和，产生的杂质少。所述碱的用量为式Ⅰ所示化合物的摩尔数的1.0～100倍。即碱的用量为1.0～100当量。优选3.0当量。在该条件下反应物反应彻底。反应时间为0.1～48h。优选12～20h，更优选为18h。在该条件下，反应彻底，副反应少。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，式Ⅰ所示的吲哚或取代吲哚化合物与式Ⅱ所示的氘代甲醇磺酸酯在碱存在条件下，反应合成得到式Ⅲ所示的N-氘代甲基吲哚类化合物，反应条件温和，操作难度低，容易工业放大化生产。氘代试剂式Ⅱ所示的氘代甲醇磺酸酯，具有廉价、低毒、容易储存的特点，因此本专利技术的合成方法成本低，操作简单，利于工业放大化生产。本专利技术提供的N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，反应物反应彻底，副反应少，产物收率高，后处理简单。具体实施方式N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，反应式为：具体操作如下：将式Ⅰ化合物溶解到有机溶剂中，配制成溶液A，溶液A中式Ⅰ化合物的浓度可以为0.05～1.0mol/L，最佳浓度为0.25mol/L；在空气环境下或者惰性气体保护环境下，溶液A温度可以为0～120℃之间，优选在温度范围为0～25℃，即室温条件下，将碱加入到溶液A中，碱的用量为1.0～100当量，优选用量为3.0当量；之后再向溶液A中滴加式Ⅱ化合物的有机溶剂溶液；滴加完毕后，反应0.1～48h，优选12-20h，最佳18h，反应得到式Ⅲ所示的目标产物N-氘代甲基吲哚类化合物。上述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF和DMSO中的任意一种或者几种的组合。反应结束后，进行后处理。后处理过程为：向反应体系中加入有机溶剂，此时的有机溶剂可以为石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂，优选为V石油醚/V乙酸乙酯＝10/1的混合有机溶剂；加入有机溶剂后，过滤，收集滤液，浓缩，用有机溶剂溶解，然后饱和氯化铵溶液或饱和食盐水洗三次，之后有机相用无水硫酸钠干燥，之后浓缩得到产物N-氘代甲基吲哚类化合物。式Ⅰ中取代基R1为任意取代基，例如取代基R1可以任选自以下取代基中的任一种：H、氘、烷基、烷氧基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、氰基、酯基、硝基、卤素、芳基、杂芳基等。烷基可以是C1-6的烷基；烷氧基可以是甲氧基、乙氧基等；取代烷基即取代基取代的烷基，例如三氟甲基等；卤素包括氟代、溴代、氯代和碘代等取代基；芳基例如可以是苯基、取代苯基(如甲苯基、卤代苯基)等。式Ⅱ中取代基R2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。例如可以是苯基或取代的苯基(如甲苯基、卤代苯基)，含N、O、S原子中任一个或几个的芳香杂环及取代的芳香杂环，C1-6的烷基或取代的烷基(如甲基、三氟甲基等)。下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1制备目标化合物Ⅲ-1：将65.3g吲哚溶解到500mL乙腈中，室温下加入NaOH67.2g，随后缓慢滴入116g式Ⅱ-1(TsOCD3)的500mL乙腈溶液，室温搅拌过夜。LC监测反应完全后，加入体积比石油醚/乙酸乙酯＝10/1的混合溶剂1000mL，过滤，滤液浓缩后用1000mL体积比石油醚/乙酸乙酯＝5/1的混合溶剂溶解，饱和食盐水洗涤，有机相经干燥后浓缩得到纯度>95％，氘代率>99.5％的化合物N-氘代甲基吲哚。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(dd,J＝8.2Hz,0.8Hz1H),7.23-7.19(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，

【技术特征摘要】
1.一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物在有机溶剂中，碱存在条件下，搅拌反应，合成得到式Ⅲ所示N-氘代甲基吲哚类化合物；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF和DMSO中的任意一种或者几种的组合；所述碱为有机碱或无机碱；式Ⅰ中取代基R1为任意取代基；式Ⅱ中取代基R2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为：式Ⅰ所示化合物∶式Ⅱ所示化合物＝1∶(1～1.2)。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为0～120℃。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴豫生，耿阳，牛成山，梁阿朋，
申请(专利权)人：郑州泰基鸿诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41