一种奥司他韦衍生物及其制备方法与应用技术

技术编号:17536345 阅读:294 留言:0更新日期:2018-03-24 10:18
本发明专利技术所述奥司他韦衍生物是一种全新靶向于430‑腔的碳1位羧基改造的奥司他韦衍生物,其抗流感活性结果显示其在抗病毒领域中的首次应用。同时,以标准药理学检验规程进行评价,表明本发明专利技术所述衍生物对H5N2和H9N2型流感病毒的神经氨酸酶具有较强的抑制作用,多个化合物的抑酶活性与阳性对照相当,本发明专利技术的新型奥司他韦衍生物可作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂应用,用于制备预防和治疗N2型流感病毒引起的感染性疾病的药物,并具有很高的应用价值。

A kind of oseltamivir derivative and preparation method and application thereof

【技术实现步骤摘要】
一种奥司他韦衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于有机化合物合成
,具体涉及一种奥司他韦衍生物,并进一步公开其制备方法与应用。
技术介绍
流行性感冒简称流感(influenza或者flu),是一种由流感病毒引起的具有高致病率和高致死率的呼吸道传染性疾病,是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。流感典型的临床症状包括:急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是流感的高发期,所引起的并发症和死亡现象非常严重。据调查,每年的流感流行可引起300-500万人的感染,并会导致25-50万人的死亡。流感通常是由流感病毒引起,根据其核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同可分为A(甲)型、B(乙)型、C(丙)型,其中A型流感病毒最易变异,且宿主范围最广,容易造成大流行或大暴发,对人类的威胁最大。又根据A型流感病毒表面蛋白血凝素(Hemagglutinin,HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)的不同,将其分为HnNm等多种亚型。自20世纪以来,流感发生了数次大规模的流行,其中,1918年H1N1(Spanishflu)、1957年H2N2(Asianflu)、1968年H3N2(HongKongflu)、2009年H1N1(swineflu)四次大规模的爆发给人类的生命安全造成巨大威胁。此外,于2013年3月底在上海和安徽两地发现的H7N9型禽流感是全球首次发现的新型流感病毒,截至2017年2月我国死亡人数已增至上百人,且病例广泛分布于沿海开放城市,疫情依然严峻。因此,流感不仅是世界公共卫生领域关注的焦点,也是我国重点预防和控制的病毒性传染疾病。目前,已经上市的治疗流感的药物依据其靶点可分为三类:M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂及聚合酶抑制剂。其中,神经氨酸酶(NA)是流感病毒的功能蛋白,在流感病毒生命周期中发挥了十分重要作用,是目前抗流感药物设计的重要靶点。目前,已上市的神经氨酸酶抑制剂主要有四种,分别是扎那米韦(Zanamivir)、奥司他韦(Oseltamivir)、帕拉米韦(Peramivir)和拉尼娜米韦(Laninamivir)。其中,磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate)作为唯一的口服NA抑制剂,是临床上用于治疗流感的首选药物。然而,已有研究表明,近几年出现的高致病性H5N1型禽流感病毒和多种季节性H1N1、H3N2型流感病毒株都对奥司他韦产生了不同程度的耐药性。此外,扎那米韦和新上市的帕拉米韦分别是通过吸入和静脉注射给药,对患者来说使用十分不方便,而且近年来也有诸多的耐药病毒株报道。因此,开发高效、抗耐药性的神经氨酸酶抑制剂一直是抗流感药物研究领域的热点和难点。
技术实现思路
为此,本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种奥司他韦衍生物,并进一步公开其制备方法,以及作为神经氨酸酶抑制剂在抗流感病毒药物中的应用。为解决上述技术问题,本专利技术所述的如式(Ⅰ)所示的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐:其中,R选自取代或未取代的C1-C12的直链烷基,取代或未取代的C1-C12的支链烷基,取代或未取代的C1-C12的环烷基,C1-C12的酯基,取代或未取代的苄基,C1-C12烷氧基,C3-C12环烷氧基,部分或全部氟取代的C1-C3烷氧基,C1-C12烷硫基,C3-C12环烷硫基,部分或全部氟取代的C1-C3烷硫基、巯基、氨基、氰基、硝基,单或双C1-C12烷基取代的氨基、C2-C12脂肪酰胺、苯基、噻吩基或芳香杂环。更优的,所述苄基的取代基选自卤素、C1-C12烷基、部分或全部氟取代的C1-C3烷基、苯基、噻吩基或芳香杂环。更优的,式(I)中,n=1或2。最优的,所述化合物具有如下A1-A11所示的结构:本专利技术还公开了一种制备所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐的中间体,具有如下式(Ⅱ)所示的结构:本专利技术还公开了一种制备所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐的方法,包括如下步骤:(1)取磷酸奥司他韦溶于甲醇溶液中,加入Boc酸酐和三乙胺,于室温下进行反应,减压蒸馏蒸干甲醇后将反应液过滤,取固体用蒸馏水洗涤,真空干燥得白色粉末状固体A-1;(2)将化合物A-1溶于甲醇中,滴加氢氧化钾溶液至不再有固体析出,室温搅拌后蒸除甲醇,加入水及盐酸调pH值为2,过滤并干燥滤饼得到白色粉末状固体A-2;(3)称取化合物A-2,EDCI和HOBT溶于二氯甲烷,依次滴加丙炔胺和三乙胺,于室温下反应,反应结束后,蒸干溶剂,加入乙酸乙酯,先后以饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液进行洗涤,并以无水硫酸镁干燥、过滤,蒸除溶剂后进行快速柱层析分离得到淡黄色固体A-3;(4)取化合物A-3,及具有R-N3结构的化合物,以及硫酸铜和抗坏血酸钠溶于四氢呋喃-水溶剂中,于室温下进行反应,TLC检测反应结束后,蒸干四氢呋喃并加入饱和氯化钠溶液,随后以乙酸乙酯萃取并合并有机层,无水硫酸镁干燥、过滤,蒸除溶剂后进行快速柱层析分离得到黄色粉末状固体,即为式(Ⅱ)所示的中间体;(5)取式(Ⅱ)所示的中间体化合物溶于甲醇,并加入浓盐酸室温下进行反应,反应结束后,蒸干反应液进行快速柱层析分离得到黄色粉末状固体,即为本专利技术所需的奥司他韦衍生物;本专利技术还公开了所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂以及治疗和/或预防流感药物中的用途。所述流感病毒为禽流感病毒,并进一步是指N2型流感病毒,包括H5N2型或H9N2型。本专利技术还公开了一种抗流感病毒的药物组合物,包括所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内,化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等,具有相当合理的收益与风险比例,通常是水或油可溶的或可分散的,并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐,在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。这些盐是熟练技术人员熟知的,熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外,熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐,这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。本专利技术所述奥司他韦衍生物是一种全新靶向于430-腔的碳1位羧基改造的奥司他韦衍生物,其抗流感活性结果显示其在抗病毒领域中的首次应用。同时,以标准药理学检验规程进行评价,表明本专利技术所述衍生物对H5N2和H9N2型流感病毒的神经氨酸酶具有较强的抑制作用,多个化合物的抑酶活性与阳性对照相当,本专利技术的新型奥司他韦衍生物可作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂应用,用于制备预防和治疗N2型流感病毒引起的感染性疾病的药物,具有很高的应用价值。具体实施方式下述实施例1-8用于合成本专利技术所述化合物A1-A8,其合成过程如下:实施例1化合物A1的合成本实施例所述化合物A1的合成,包括如下步骤:(1)化合物A-1的制备于100ml圆底烧瓶中加入磷酸奥司他韦(5g,1.22mmol),加入25ml甲醇溶液使之溶解,搅拌条件下滴加加入Boc酸酐(5g,2.4mmol)和5ml三乙胺本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种如式(Ⅰ)所示的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅰ)所示的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐:其中,R选自取代或未取代的C1-C12的直链烷基,取代或未取代的C1-C12的支链烷基,取代或未取代的C1-C12的环烷基,C1-C12的酯基,取代或未取代的苄基,C1-C12烷氧基,C3-C12环烷氧基,部分或全部氟取代的C1-C3烷氧基,C1-C12烷硫基,C3-C12环烷硫基,部分或全部氟取代的C1-C3烷硫基、巯基、氨基、氰基、硝基,单或双C1-C12烷基取代的氨基、C2-C12脂肪酰胺、苯基、噻吩基或芳香杂环。2.根据权利要求1所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述苄基的取代基选自卤素、C1-C12烷基、部分或全部氟取代的C1-C3烷基、苯基、噻吩基或芳香杂环。3.根据权利要求1或2所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,式(I)中,n=1或2。4.根据权利要求1-3任一项所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物具有如下A1-A11所示的结构:5.一种制备权利要求1-4任一项所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐的中间体,其特征在于,具有如下式(Ⅱ)所示的结构:6.一种制备权利要求1-4任一项所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐的方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)取磷酸奥司他韦溶于甲醇溶液中,加入Boc酸酐和三乙胺,于室温下进行反应,减压蒸馏蒸干甲醇后将反应液过滤,取固体用蒸馏水洗涤,真空干燥得白色粉末状固体A-1;(2)将化合...

【专利技术属性】
技术研发人员:黄兵鞠翰刘新泳马秀丽于可响张健胡峰刘存霞李玉峰艾武
申请(专利权)人:山东省农业科学院家禽研究所山东大学
类型:发明
国别省市:山东,37

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