N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其作为抗癌药物的应用制造技术

本发明专利技术公开了结构式Ⅰ和II所示的N‑(噻唑‑2‑基)哌嗪基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合物以及其在制备抗癌药物中的应用：

N- (thiazole -2-) piperazine amide derivatives and their use as anticancer drugs

The invention discloses a structure of type I and II N shown (2 thiazole base) piperazine amide derivative and a pharmaceutically acceptable salt, its preparation method and medicinal composition and application thereof in preparation of anticancer drugs:

【技术实现步骤摘要】
N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其作为抗癌药物的应用
本专利技术涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物、其制备方法及其在制备抗癌药的应用。
技术介绍
Gurdal等描述了化合物1对人结肠癌细胞HCT-116、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝癌细胞HUH-7的抑制活性，其GI50分别为7.9μM、9.2μM和3.1μM，其中，对HCT-116和HUH-7的抑制活性优于阳性对照物5-氟尿嘧啶[JEnzymeInhibitionandMedChem,2015,30(4):649-654]。Abou-Seri等人描述了化合物2对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)激酶的抑制活性，其IC50为0.40±0.04μM，与阳性对照物瓦他拉尼(IC50＝0.18±0.02μM)接近；细胞活性测试显示，该化合物对多种癌细胞的GI50低于阳性对照物索拉菲尼[EurJMedChem,2016,107:165-179]。世界专利技术专利[WO2014145642A2，2014-9-18公开]描述了一系列以核转录因子Nrf2为靶点的抗癌化合物，其中化合物3a和3c对人肺癌细胞A549和H1437的抑制活性评分为B级(5μM＜IC50＜25μM)；化合物3b对A549和H1437细胞的抑制活性评分为A级(IC50≤5μM)。El-Messery和Hassan等描述了一系列2-氨基噻唑衍生物4在浓度为10μM条件下对多种癌细胞的体外抑制活性[EurJMedChem,2012,54:615-625；Bioorg&MedChemLett,2012,22(20):6318-6323]：其中化合物4a对白血病细胞CCRF-CEM和SR的抑制率分别为75.5％和51.8％；化合物4b对白血病细胞CCRF-CEM的抑制率为69.3％；化合物4c对结肠癌细胞HCT-15和肾癌细胞UO-31的抑制率分别为54.6％和51.4％；化合物对4d对非小细胞肺癌细胞HOP-92的抑制率为60.2％；化合物4e对白血病细胞K562、肾癌细胞UO-31和乳腺癌细胞MDA-MB-468的抑制率分别为70.7％、54.6％和55.6％。在丙酰胺(即n＝2)衍生物中，化合物4f对白血病细胞CCRF-CEM的抑制率为96.2％，化合物4g对肾癌细胞UO-31的抑制率为54.0％，化合物4h对非小细胞肺癌细胞HOP-92、对黑色素瘤细胞SK-MEL-5、肾癌细胞A498和UO-31的抑制率分别为59.6％、52.5％、67.5％和68.9％；化合物4i对白血病细胞MOLT-4的抑制率为51.8％，对乳腺癌细胞MDA-MB-468的抑制率为62.8％；化合物4j对结肠癌细胞HT29的抑制率为80.4％，对黑色素瘤细胞SK-MEL-5和UACC-62的抑制率分别为76.2％和71.6％。Choi等人描述了化合物5对野生型(wild-type)致癌激酶(oncogenickinase)Bcr-Abl的抑制活性，其EC50为5.21μM[Bioorg&MedChemLett,2012,22(16):5297-5302]。中国专利技术专利[CN103524535A,2014-1-22公开]描述了一系列化合物刺猬信号通道拮抗剂6，其中化合物6a和6b对表达GRE-荧光素的NIH3T3细胞的IC50分别为134.3nM和150.9nM，与阳性对照物维莫德吉(Vismodegib)接近。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一类N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其在药学上可接受的盐：式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R1选自：氢、C1～C4烷基或C1～C5烷氧羰基；X1、X3选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C1～C2亚烷氧基、氟、氯、溴或碘；X2、X4选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基或C1～C2亚烷氧基；X2X3选自：OCH2O或OCH2CH2O；n选自：1、2或3。本专利技术技术方案的第一方面还提供了一类如结构式II所示的N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其在药学上可接受的盐：式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X1、X3选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C1～C2亚烷氧基、氟、氯、溴或碘；X2、X4选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基或C1～C2亚烷氧基；X2X3选自：OCH2O或OCH2CH2O；X5、X9选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基；X6、X8选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基；X7选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基；n选自：1、2或3。进一步的，优选的化合物选自：N-[4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-乙基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基]-2-(哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-乙基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基]-2-(哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基]-2-(4-乙基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基]-2-(哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-苯基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基]-2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪基]乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-苯基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基]-2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪基]乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基]-2-(4-苯基哌嗪基)乙酰胺或N-[4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基]-2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪基]乙酰胺。本专利技术技术方案的第二方面是提供了第一方面所述通式I所示的N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R1选自：C1～C4烷基或C1～C5烷氧羰基；X1、X3选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C1～C2亚烷氧基、氟、氯、溴或碘；X2、X4选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基或C1～C2亚烷氧基；X2X3选自：OCH2O或OCH2CH2O；n选自：1、2或3；X选自：氯、溴或碘。或式中R选自：C1～C2烷基、C3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类化学结构式Ⅰ所示的N‑(噻唑‑2‑基)哌嗪基酰胺衍生物及其在药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一类化学结构式Ⅰ所示的N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其在药学上可接受的盐：式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R1选自：氢、C1～C4烷基或C1～C5烷氧羰基；X1、X3选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C1～C2亚烷氧基、氟、氯、溴或碘；X2、X4选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基或C1～C2亚烷氧基；X2X3选自：OCH2O或OCH2CH2O；n选自：1、2或3。2.一类化学结构式II所示的N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其在药学上可接受的盐：式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X1、X3选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C1～C2亚烷氧基、氟、氯、溴或碘；X2、X4选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基或C1～C2亚烷氧基；X2X3选自：OCH2O或OCH2CH2O；X5、X9选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基；X6、X8选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基；X7选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基；n选自：1、2或3。3.权利要求1和2所述的N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：N-[4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-乙基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基]-2-(哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基]-2-(4-乙基哌嗪基)乙酰胺、N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡艾希，伍智林，丁娜，叶姣，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43