N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了结构式Ⅰ和Ⅱ所示的N‑(5‑酰基噻唑‑2‑基)哌嗪基酰胺及其药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

N (5 acyl 2 thiazole group) piperazine amide and its pharmaceutical use

The invention discloses a structure of type I and II N shown (5 acyl 2 thiazole amide and Pai Qinji base) a pharmaceutically acceptable salt, its preparation method and medicinal composition and application thereof in preparation of influenza virus neuraminidase inhibitors in.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺、其制备方法及其在制备抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
技术介绍
Gurdal等[JEnzymeInhibitionandMedChem，2015，30(4):649-654]描述了4-吡啶基哌嗪乙酰胺衍生物1对人结肠癌细胞HCT-116、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝癌细胞HUH-7的抑制活性较好；其中，对HCT-116和HUH-7的抑制活性优于5-氟尿嘧啶。Abou-Seri等[EurJMedChem，2016，107:165-179]描述了4-哒嗪基哌嗪乙酰胺衍生物2对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)激酶的抑制活性，其IC50为0.40±0.04μM，与瓦他拉尼(IC500.18±0.02μM)接近。El-Messery和Hassan等[EurJMedChem，2012，54:615-625；Bioorg&MedChemLett，2012，22(20):6318-6323]描述了N-[噻唑-2-基]哌嗪乙/丙酰胺衍生物3对多种癌细胞的体外抑制活性较高。Hoi等[Bioorg&MedChemLett，2012，22(16):5297-5302]描述了4-乙酰基哌嗪丙酰胺衍生物4对野生型(wild-type)致癌激酶(oncogenickinase)Bcr-Abl的抑制活性，其EC50为5.21μM。张妹等[中国药物化学杂志，2016(1):1-9]通过生物电子等排原理和拼合原理，以nucleozin为先导化合物，设计并合成了异噁唑哌嗪环酰胺类流感病毒核蛋白抑制剂，活性测试发现部分化合物抗流感病毒活性优于阳性对照利巴韦林；其中,异噁唑甲酰哌嗪化合物5活性较好，EC50值为2.7μM。张艳梅等[CN104447625B，2016.08.12]描述了含哌嗪环的苯甲酰胺类化合物，其能在体外明显的阻断病毒核蛋白进入宿主细胞，表现出显著的抑制流感病毒的活性。活性较好的化合物6～8的IC50值分别为1.2μM、1.1μM和0.8μM。Hung等[AntiviralResearch,2009,81(2):123-131]通过高通量筛选测定了多种用途的上市药物对流感神经氨酸酶的抑制活性，其中酮康唑(9)在50μM测试浓度下的NA抑制活性为72.2％。Ye等[EurJMedChem,2012,54(12):764-770]测试了用哌嗪环修饰的扎那米韦类似物对流感NA的抑制活性，其中含哌嗪环的化合物10和11对H3N2的IC50值分别为836.3±267.2μM和271.3±153.3μM，对H5N1的IC50值分别为760.8±30.5μM和122.3±60.5μM。Wen等[Bioorg&MedChem,2010,18(11):4074-84]描述了C-4位修饰的扎那米韦类似物对流感病毒神经氨酸酶的抑制活性；其中含哌嗪环的化合物12和13对H1N1NA的IC50值分别为2.15μM和6.50μM；EC50值分别为0.77μM和10.7μM。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一类N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺、其制备方法、药物组合物和用途。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面提供了一类如结构式Ⅰ所示的N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其在药学上可接受的盐：式中R1选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或C3～C4支链烷氧基；R3选自：H、C1～C2烷基、C3～C6直链烷基；R4选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基；R5选自：C1～C2烷基、C3～C6直链烷基或C3～C6支链烷基、羟甲基或羟乙基；n选自：1、2、3、4、5或6。本专利技术技术方案的第一方面还提供了一类如结构式Ⅱ所示的N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其在药学上可接受的盐：式中R1选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或C3～C4支链烷氧基；R3—R4选自：H、C1～C2烷基、C3～C6直链烷基或C3～C6支链烷基；n选自：1、2、3、4、5或6；Y1选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基或SH；Y2选自：氢、C1～C2烷基；Y3选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基、羟甲基、羟乙基或SH。进一步的，优选的化合物选自：N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺、N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺、N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酰胺、N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)]乙酰胺、N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酰胺、N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)]丙酰胺、N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-[4-甲基哌嗪-1-基)]丙酰胺或N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)]丙酰胺。本专利技术技术方案的第二方面是提供了第一方面所述通式Ⅱ所示的N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：式中R1选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或C3～C4支链烷氧基；R3选自：H、C1～C2烷基、C3～C6直链烷基；R4选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基；R5选自：C1～C2烷基、C3～C6直链烷基或C3～C6支链烷基、羟甲基或羟乙基；n选自：1、2、3、4、5或6；X选自：氯、溴或碘。本专利技术技术方案的第二方面是提供了第一方面所述通式Ⅱ所示的N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：式中R1选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或C3～C4支链烷氧基；R3—R4选自：H、C1～C2烷基、C3～C6直链烷基或C3～C6支链烷基；n选自：1、2、3、4、5或6；Y1选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基或SH；Y2选自：氢、C1～C2烷基；Y3选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基、羟甲基、羟乙基或SH；X选自：氯、溴或碘。本专利技术技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本专利技术的N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类化学结构式Ⅰ所示的N‑(5‑酰基噻唑‑2‑基)哌嗪基酰胺及其药学上可接受的盐：式中R1选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或C3～C4支链烷氧基；R3选自：H、C1～C2烷基、C3～C6直链烷基；R4选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基；R5选自：C1～C2烷基、C3～C6直链烷基或C3～C6支链烷基、羟甲基或羟乙基；n选自：1、2、3、4、5或6。

【技术特征摘要】
1.一类化学结构式Ⅰ所示的N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其药学上可接受的盐：式中R1选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或C3～C4支链烷氧基；R3选自：H、C1～C2烷基、C3～C6直链烷基；R4选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基；R5选自：C1～C2烷基、C3～C6直链烷基或C3～C6支链烷基、羟甲基或羟乙基；n选自：1、2、3、4、5或6。2.一类化学结构式Ⅱ所示的N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其药学上可接受的盐：式中R1选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或C3～C4支链烷氧基；R3—R4选自：H、C1～C2烷基、C3～C6直链烷基或C3～C6支链烷基；n选自：1、2、3、4、5或6；Y1选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基或SH；Y2选自：氢、C1～C2烷基；Y3选自：氢、C1～C2烷基、羟基、C1～C2烷氧基、羟甲基、羟乙基或SH。3.权利要求1所述的N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺、N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺或...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡艾希，崔满营，李水师，刘艾林，贾皓，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43