一种异喹啉酮衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种异喹啉酮衍生物及其制备方法和用途。该合成方法以各种取代的水杨酰胺为原料，非金属作为催化剂，并在引发剂作用下制得异喹啉酮衍生物。相较于现有的合成方法，本发明专利技术避免使用金属催化剂，更加经济环保，另外还具有操作简便，原子经济性，底物适应性广等优点。此外，本发明专利技术化合物在肿瘤、心血管疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等方面有着良好的应用前景。

Isoquinoline ketone derivative and its preparation method and Application

The present invention relates to a isoquinoline derivative and its preparation method and application. The synthesis method is based on the substitution of various amides as raw materials, non metals as catalysts, and the synthesis of isoquinoline derivatives under the action of initiators. Compared with the existing synthesis method, the invention avoids the use of metal catalyst, is more economical and environmental protection, and has the advantages of simple operation, atomic economy, wide substrate adaptability, etc.. In addition, the compounds have good application prospects in tumors, cardiovascular diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, neurodegenerative diseases, and so on.

【技术实现步骤摘要】
一种异喹啉酮衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及式(I)，式(II)所示的异喹啉酮衍生物及其药理学上容许的盐、酯及前药及其制备方法和其在肿瘤、心血管疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等方面的应用。
技术介绍
肿瘤是最常见，也是对人体健康威胁最大的疾病之一，严重影响了人类的生产、生活。根据国内统计，肺癌是发病率最高的肿瘤，胃癌、食管癌和肝癌紧随其后。目前，市面上有很多抗肿瘤药物，但这些抗肿瘤药物在临床使用中表现出选择性差、毒副作用大、易产生耐药性等缺陷，因此，研制一种新型的抗肿瘤药物显得尤为重要。异喹啉酮衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，该骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子和药物分子中。有报道表明，异喹啉酮衍生物具有多种生物活性，可用于抗炎、抗肿瘤、抗血栓形成、减肥、治疗代谢紊乱和中枢神经系统退行性疾病等。如：DRF-2655是PPAR-α和PPAR-γ的双重激动剂，用于肥胖、代谢性紊乱疾病的治疗。式1所述的化合物是谷氨酸受体α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体(AMPAR)的调节剂，用于中枢神经系统疾病的治疗。而已经上市的raltitrexed和idelalisib，分别用于治疗结肠癌和复发性慢性淋巴细胞性白血病，其结构中也含有异喹啉酮骨架。因此，异喹啉酮骨架的构建在有机合成和医药领域备受关注。由于异喹啉酮衍生物在有机化学和医药领域具有重要的作用，因此关于该骨架的合成研究较多。传统的合成方法是利用官能化的苯甲酰胺衍生物与醛或酮在酸性条件下反应。近年来，针对此类方法，又提出了新的合成策略，包括官能化苯甲酸和亚胺的直接亚胺酰化反应(DIA)，环化亚胺、邻氟代酰氯和含氧亲核试剂的三组分反应，以及过渡金属(如铜、钯、锡、钴等)催化的交叉脱氢偶联、分子内的多米诺反应、氧化脱芳化反应、脱乙酰化-自由化反应、二氢恶嗪的的加氢甲酰化等。以上所述的合成方法由于反应条件苛刻、收率低、成本高、重金属残留等缺陷限制了其在医药生产上的应用。因而，寻求一种条件温和、经济环保、操作简便的合成方法仍然是十分迫切的。本专利通过合成一系列异喹啉酮类化合物，并对其进行了肿瘤细胞毒性试验，证明该类异喹啉酮衍生物具有肿瘤抑制活性。本专利技术通过经济环保的合成方法提供异喹啉酮衍生物，可应用于在肿瘤、心血管疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病等方面。
技术实现思路
从上述内容可以看出，本专利技术的目的在于提供具有抗肿瘤活性的含有异喹啉酮结构单元的化合物；本专利技术的另一个目的是在于提供一种操作简便、经济环保的合成异喹啉酮类衍生物的方法及其在医药领域的用途。本专利技术提供了一种异喹啉酮类化合物，其结构如式(I)，式(II)所示：其中，R1取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，选自-H、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHR4、-(CH2)mNR4R5、-(CH2)mSR4、-(CH2)mCOR4、-(CH2)mCOOR4、-(CH2)mCONHR4、-(CH2)mCONR4R5、-(CH2)mSO3R4、-(CH2)mSO2NHR4、-(CH2)mSO2NR4R5、-(CH2)mOCOR4、-O(CH2)mCOR4、-CH＝CH-COO-C1-C8烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂环芳基、-(CH2)m-饱和杂环、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种；其中所述R4和R5选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂环芳基、-(CH2)m-饱和杂环、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种；m为独立的0-6的整数。R2和R3相同或不同，分别独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂环芳基、-(CH2)m-饱和杂环、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种。卤素选自F、Cl、Br、I中的一种。X选自O或S中的一种。Y选自O、S、N或NR4中的一种。Y与C1形成单键或双键。式(II)中的C环为含氮杂环，含有1-3个杂原子，杂原子选自O、N或S，优选以下几个杂环中的一种，其中n为独立的0-3的整数：所述芳基包括但不限于苯基、萘基，芳环上的取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。所述杂环芳基包括但不限于嘧啶、咪唑、吡唑、吡啶、三唑、噻唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑，杂环上的取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。所述饱和杂环包括但不限于哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吡咯、吗啉，杂环上的取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。本专利技术的第二个目的在于提供式(I)，式(II)所示的化合物的制备方法。当Y为O、S或NR4时，起始原料1与酰化试剂反应得到中间体2，中间体2与胺和碱在室温下反应得到化合物3，化合物3在引发剂、催化剂作用下一步反应生成式(I)化合物，具体合成路线如下：当Y为N时，起始原料4与酰化试剂反应得到中间体5，中间体5与胺和碱在室温下反应得到中间体6，中间体6还原胺化得化合物7，化合物7在引发剂、催化剂作用下一步反应生成式(I)化合物，具体合成路线如下：其中，步骤a中，所述酰化试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种，用量为1-5当量；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种；温度为所用溶剂的回流温度。步骤b中，所述的碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种，用量为4-6当量；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种；温度为室温。步骤c中，所述有机溶剂为水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中的一种；所述引发剂为过氧化氢叔丁醇、过氧化苯甲酰、过氧化氢、过氧化二叔丁基、偶氮二异丁腈、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二环己基甲腈、过氧化月桂酰、过硫酸钾中的一种；所述催化剂为碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、单质碘、高碘酸钠、碘酸钾中的一种；所述起始原料、引发剂、催化剂的摩尔比为1∶(0.05-20)∶(0.02-2)；反应温度为30-200℃；反应时间为1-24h。步骤d中，所述还原体系选自锌/酸、铁/酸、氢化锂铝、钯碳/氢气、镍/氢气、铂/氢气中的一种，用量为5％-60％(质量比)；溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃中的一种；温度为20-70℃。另一方面，本专利技术涉及上述式(I)和式(II)所示的异喹啉酮类衍生物及其药理学上容许的盐、酯及前药用于制备相关疾病的预防和治疗药物：主要涉及肿瘤、心血管疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等。具体实施方式为了更好地解释本专利技术，通过以下实施例来作进一步阐述，但是本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)，式(II)所示的一种异喹啉酮衍生物及其药理学上容许的盐、酯及前药。

【技术特征摘要】
1.式(I)，式(II)所示的一种异喹啉酮衍生物及其药理学上容许的盐、酯及前药。其中，R1取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，选自-H、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHR4、-(CH2)mNR4R5、-(CH2)mSR4、-(CH2)mCOR4、-(CH2)mCOOR4、-(CH2)mCONHR4、-(CH2)mCONR4R5、-(CH2)mSO3R4、-(CH2)mSO2NHR4、-(CH2)mSO2NR4R5、-(CH2)mOCOR4、-O(CH2)mCOR4、-CH＝CH-COO-C1-C8烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂环芳基、-(CH2)m-饱和杂环、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种；其中所述R4和R5选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂环芳基、-(CH2)m-饱和杂环、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种；m为独立的0-6的整数；R2和R3相同或不同，分别独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂环芳基、-(CH2)m-饱和杂环、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种；卤素选自F、Cl、Br、I中的一种；X选自O或S中的一种；Y选自O、S、N或NR4中的一种；Y与C1形成单键或双键；式(II)中的C环为含氮杂环，含有1-3个杂原子，杂原子选自O、N或S，优选以下几个杂环中的一种，其中n为独立的0-3的整数：2.根据权利要求1所述的一种异喹啉酮衍生物，其特征在于所述芳基包括但不限于苯基、萘基，芳环上的取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。3.根据权利要求1所述的一种异喹啉酮衍生物，其特征在于所述杂环芳基包括但不限于嘧啶、咪唑、吡唑、吡啶、三唑、噻唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑，杂环上的取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：王进欣，高彪，陈凯丽，尤启冬，毕小玲，郭琦，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32