AMPA受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明专利技术还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明专利技术还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于与谷氨酸功能低下的病症、神经退行性疾病、呼吸抑制的疾病或症状的用途；特别是用于与AMPA受体有关的疾病或症状中的用途。

Brain targeting prodrug of AMPA receptor synergist and its pharmaceutical use

The present invention relates to compounds of formula I, or its isomer, pharmaceutically acceptable salts and solvates; the invention also relates to containing compounds of general formula I or its isomers, pharmaceutically acceptable salts and solvates, composition and carrier, pharmaceutically acceptable excipients or diluents; the invention also relates to compounds of formula I, or the isomers, pharmaceutically acceptable salts and solvates, use for respiratory disorders, neurodegenerative diseases, inhibition of disease or symptoms with low glutamate function; especially for the purposes of illness or symptoms associated with the AMPA receptor in.

【技术实现步骤摘要】
AMPA受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途
本专利技术涉及用于预防和治疗脑机能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责多种行为的突触的受体功能。所述脑网络涉及基本功能(例如：呼吸)，直至更复杂的功能(例如：记忆和认知)。不同脑区之间的神经元活性的不平衡可能导致多种障碍，所述障碍包括精神和神经障碍、呼吸抑制以及涉及神经营养因子缺乏的障碍，所述精神和神经障碍包括记忆损伤、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷和情感或情绪障碍。在特定方面，本专利技术涉及用于治疗上述病症的化合物以及使用所述化合物进行所述治疗的方法。
技术介绍
在哺乳动物的前脑中，许多位点的突触释放的谷氨酸剌激两类突触后离子型谷氨酸受体。这两类受体通常指DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA受体介导不依赖于电位的快速兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而NMDA受体产生依赖于电位的迟慢兴奋性电流。对海马或皮质的切片的研究表明，介导快速EPSC的AMPA受体通常是在多数谷氨酸能突触中占优势的组分，并且AMPA受体的活性通常本文档来自技高网...

【技术保护点】
AMPA受体增效剂的脑靶向前药为通式(Ⅰ)所示的化合物、该化合物的几何或光学异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或多晶型物：

【技术特征摘要】
1.AMPA受体增效剂的脑靶向前药为通式(Ⅰ)所示的化合物、该化合物的几何或光学异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或多晶型物：其中，R1表示C1-C5的支链或非支链烷基或R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；n表示1-5。2.根据权利要求1所述的AMPA受体增效剂的脑靶向前药，该化合物为通式(Ⅰ)所示的化合物、该化合物的几何或光学异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或多晶型物：其中，R1表示CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2或R2表示CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)2或优选CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)2；n表示2或3。3.根据权利要求1所述的AMPA受体增效剂的脑靶向前药，该化合物为通式(Ⅱ)所示的化合物、该化合物的几何或光学异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或多晶型物：其中，R1表示CH3或优选CH3。4.根据权利要求1至3任一所述的AMPA受体增效剂的脑靶向前药，其特征在于，具体为以下化合物中的一种、该化合物的几何或光学异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或多晶型物：丁二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，丁二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，丁二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，丁二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，丁二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，丁二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-丙基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-乙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-丙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，4-N-(2-(L-抗坏血酸))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯5.一种药物组合物，该药物组合物含有有效量的根据权利要求1-4中的任意一项所述的化合物与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合。6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述化合物占所述组合物的约0.5-75重量％，以及所述载体、添加剂或赋形剂占所述组合物的约25-95.5重量％。7.一种用于治疗哺乳动物受试者的方法，其中，所述受试者患有谷氨酸功能低下的病症、兴奋性突触的数量或强度不足、或者DL-α-氨基-3–羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的数量不足，从而导致记忆或其它认知功能受损，该方法包括给所述受试者施用处于药学上可接受的载体中的有效量的根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物。8.一种用于治疗哺乳动物受试者的方法，其中，所述受试者患有谷氨酸功能低下的病症、兴奋性突触的数量或强度不足、或者DL-α-氨基-3–羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的数量不足，从而出现皮质/纹状体失衡，导致精神分裂症或精神分裂症样行为，该方法包括给所述受试者施用处于药学上可接受的载体中的有效量的根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物。9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述病症为精神分裂症。10.根据权利要求7所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，周辛波，肖典，钟武，肖军海，郑志兵，李行舟，谢云德，王晓奎，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11