一种氮杂螺酮类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种(3aα,4β,7β,7aα)‑六氢‑2‑[4[4‑(2‑嘧啶基)‑1‑(哌嗪基)‑丁基]‑4,7‑亚甲基‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮硫酸盐化合物。具体的本发明专利技术提供了该化合物的无定型和晶型I，以及它们的制备方法、药物组合物和用途。所述的(3aα,4β,7β,7aα)‑六氢‑2‑[4[4‑(2‑嘧啶基)‑1‑(哌嗪基)‑丁基]‑4,7‑亚甲基‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮硫酸盐化合物的分子式为C

Aza spiro ketone compound and preparation method thereof

The invention provides a (3a alpha, beta 4, beta 7, 7a alpha) six hydrogen 2 [4[4 (2 pyrimidin-2-yl) 1 (piperazine) butyl] 4,7 Isoindo methylene 1H 1,3 (2H) two ketone sulfate compounds. In particular, the present invention provides amorphous crystalline crystalline I of the compound, and a process for their preparation, a pharmaceutical composition and use thereof. The (3a alpha, beta 4, beta 7, 7a alpha) six hydrogen 2 [4[4 (2 pyrimidin-2-yl) 1 (piperazine) butyl] 4,7 Isoindo methylene 1H 1,3 (2H) molecular formula two ketone sulfate compound is C

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂螺酮类化合物及其制备方法本申请为中国第201510970553.4号专利技术专利申请的分案申请，该申请的申请日为2015年12月22日，专利技术名称为一种氮杂螺酮类化合物及其制备方法。
本专利技术涉及一种氮杂螺酮类化合物，具体涉及坦度螺酮硫酸盐及其制备方法和用途。属于药物化学领域。
技术介绍
坦度螺酮属于氮杂螺酮类药物，化学名为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，分子结构式如下：坦度螺酮最早是由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。它是一种5-羟色胺受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。在脑内，它能与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT1A受体选择性地结合，通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-羟色胺，抑制行动抑制系统的5-羟色胺效应，发挥抗焦虑作用。相较于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，坦度螺酮及其盐在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副反应少、无松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。还有研究表明，坦度螺酮及其盐除了抗焦虑的作用外，在其他神经系统疾病的治疗或辅助性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮及其盐具有一定的抗抑郁作用，对于混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调的症状。对于患有神经衰弱、老年痴呆或者精神分裂的患者，它还能有效提高记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善精神分裂症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。此外，有研究表明作为5-羟色胺受体激动剂的坦度螺酮及其盐还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。可见，坦度螺酮及其盐具有非常良好的临床治疗优势和广阔的市场前景。在临床用药中，有近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。用带相反电荷的分子或离子与药物进行成盐，可以有效改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，例如改变药物的溶解度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等等。坦度螺酮的水溶性差，成盐后可以有效改善其水溶性和物理化学稳定性，提高生物利用度，因此，坦度螺酮盐在医学应用中往往比其原形药物坦度螺酮更具有优势，有利于最大限度的发挥出药物的作用。例如目前市场上销售的主要为枸橼酸坦度螺酮，它通常以片剂或胶囊剂的形式广泛应用于焦虑症等相关疾病的治疗，具有比较成熟的临床应用研究。目前，针对坦度螺酮盐的研究主要集中在枸橼酸盐。例如，US4507303、US4818756、CN101362751A等文献中报道了枸橼酸坦度螺酮的制备方法。目前还未见坦度螺酮硫酸盐晶型的相关报道。众所周知，对于药物而言，不同成盐形式的化合物可能具有不同的晶型，同一种成盐形式的化合物还可能存在多晶型。而不同的晶型又有可能具有不同的颜色、熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等等，这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等，并由此导致药品质量和临床药效的差异。无定型是一种特殊的晶型状态，是多晶型药物的一种存在形式。药物以无定型的形态存在时，其理化性质及临床药效特征常有别于一般的晶型药物。无定型状态的固体药物往往具有较好的体外溶出和体内吸收性质，并有可能起到更好的临床效果。因此，对于坦度螺酮硫酸盐的相关晶型的制备与研究是非常有意义的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供性质稳定，水溶性良好的硫酸坦度螺酮无定型和晶型I以及它们的制备方法、药物组合物和用途。本专利技术提供了一种无定型硫酸坦度螺酮化合物，采用CuKα辐射源对本化合物进行X射线粉末衍射，其X射线粉末衍射图中无特征峰；优选地，该化合物具有基本如图1、图2或者图3所示的X射线粉末衍射图特征。本专利技术无定型硫酸坦度螺酮化合物的结构式为：本专利技术还提供了上述无定型硫酸坦度螺酮的制备方法，它包括如下操作工序：A、取坦度螺酮，加入溶剂1，加热溶解，再加入硫酸溶液，待反应完全，反应液备用；B、反应液浓缩，即得无定型硫酸坦度螺酮；或者，C、反应液浓缩后，再加入溶剂2溶解，浓缩得到无定型硫酸坦度螺酮。其中，步骤A中所述硫酸溶液是硫酸水溶液、硫酸甲醇溶液、硫酸乙醇溶液中的任意一种。进一步地，所述硫酸水溶液质量分数为10％-40％，更优选为20％-30％。进一步地，所述硫酸甲醇溶液质量分数为5％-25％，更优选为10％-20％。进一步地，所述硫酸乙醇溶液质量分数为5％-25％，更优选为10％-20％。进一步地，步骤A中，所述溶剂1选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、乙腈的任意一种或其组合，优选甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、四氢呋喃的任意一种或其组合。进一步地，步骤A中，加热溶解温度为30-100℃，优选30-80℃。进一步地，步骤A中，坦度螺酮与硫酸的摩尔比小于等于1∶1。进一步地，步骤A中，坦度螺酮与溶剂1的质量体积比为1∶1-30g/mL。进一步地，步骤A中，坦度螺酮与硫酸的摩尔比为1：1-2。进一步地，步骤A中，坦度螺酮与溶剂1的质量体积比为1∶3-20g/mL。进一步地，步骤C中，所述溶剂2选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、乙腈的任意一种或其组合，优选甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、四氢呋喃的任意一种或其组合。进一步地，步骤C中，溶剂2的用量体积(mL)为步骤A中坦度螺酮质量(g)的1-30倍。进一步地，步骤C中，溶剂2的用量体积(mL)为步骤A中坦度螺酮质量(g)的1-20倍。本专利技术还提供了另一种制备上述无定型硫酸坦度螺酮的方法，它包括如下操作工序：A、用硫酸和坦度螺酮成盐，制备得到硫酸坦度螺酮；B、取硫酸坦度螺酮，加入有机溶剂，加热溶解后，制得硫酸坦度螺酮溶液；C、自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得无定型硫酸坦度螺酮；或者，D、自然冷却至室温下放置，再置于-5±5℃下静置，取沉淀，干燥，即得无定型硫酸坦度螺酮；或者，E、自然冷却至室温，浓缩脱除溶剂，干燥，即得无定型硫酸坦度螺酮。进一步地，步骤B中，加热溶解温度为30-100℃，硫酸坦度螺酮与有机溶剂的质量体积比为1:1-30g/mL，所述有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、乙腈的任意一种或其组合。其中，加热溶解温度优选为35-85℃。其中，坦度螺酮与有机溶剂的质量体积比优选为1:3-20g/mL。其中，所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚的任意一种或其组合。进一步地，步骤C中，静置时间为1-16小时，优选为2-12小时；步骤D中，室温下放置1-16小时，优选为2-12小时，-5±5℃下静置12小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸坦度螺酮晶型I，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在15.3±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、23.0±0.2、28.4±0.2度有特征吸收峰；优选地，其2θ衍射角还在19.5±0.2、26.3±0.2、26.6±0.2度有特征吸收峰；更优选地，所述晶型I具有基本如图4所示的X射线粉末衍射图特征。

【技术特征摘要】
1.一种硫酸坦度螺酮晶型I，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在15.3±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、23.0±0.2、28.4±0.2度有特征吸收峰；优选地，其2θ衍射角还在19.5±0.2、26.3±0.2、26.6±0.2度有特征吸收峰；更优选地，所述晶型I具有基本如图4所示的X射线粉末衍射图特征。2.根据权利要求1所述硫酸坦度螺酮晶型I的制备方法，其特征在于：它包括如下操作工序：A、取坦度螺酮，加入丙酮，加热溶解后，再加硫酸乙醚溶液，待反应完全，反应液备用；B、反应液浓缩干燥，即得硫酸坦度螺酮晶型I；或者，D、反应液自然冷却至室温，取沉淀，干燥，即得硫酸坦度螺酮晶型I。3.根据权利要求2所述硫酸坦度螺酮晶型I的制备方法，其特征在于：步骤A中，坦度螺酮与硫酸的摩尔比小于等于1∶1，优选为1：(1-2)。4.根据权利要求2或权利要求3所述硫酸坦度螺酮晶型I的制备方法，其特征在于：步骤A中，坦度螺酮与丙酮的质量体积比为1∶1-30g/mL，优选为1∶3-20g/mL。5.根据权利要求2-4任意一项所述硫酸坦度螺酮晶型I的制备方法，其特征在于：步骤A中，加热溶解温度为30-45℃。6.根据权利要求1所述的硫酸坦度螺酮晶型I的制备方法，其特征在于：它包括如下操作工序：A、用硫酸和坦度螺酮成盐，制备得到硫酸坦度螺酮；B、取硫酸坦度螺酮，加入有机溶剂，加热溶解后，制得硫酸坦度螺酮溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓丽敏，陈刚，李晓莉，傅霖，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51