一种水溶性蛇葡萄素聚合物制造技术

本发明专利技术公开了一种水溶性蛇葡萄素聚合物，其能用于治疗肿瘤、抑菌、保肝护肝、降血糖、降血脂，含有与选自聚‑l‑谷氨酸、聚‑d‑谷氨酸、聚‑d‑l‑谷氨酸的水溶性聚合物共轭的药物的组合物，即聚谷氨酸‑蛇葡萄素酯组合物(PGA‑AMP)，水溶性蛇葡萄素聚合物产品的制备方法，它是将聚谷氨酸与蛇葡萄素在缩合试剂和催化剂作用下反应得到所述聚谷氨酸衍生物，所述缩合试剂为 1‑乙基 ‑(3‑二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐和/或 N‑羟基丁二酰亚胺和/或二环己基碳二亚胺，所述催化剂为 4‑ 二甲胺基吡啶。该聚合物可以用于肿瘤、抗细菌感染、肝脏疾病、高血糖、高血脂的疾病治疗。

A water-soluble snake grape polymer

The present invention discloses a kind of water soluble polymers ampelopsin, which can be used for the treatment of cancer, antibacterial, hepatoprotective, hypoglycemic, hypolipidemic, and pharmaceutical compositions containing L from poly glutamic acid, glutamic acid, poly poly D D L glutamic acid water soluble polymer conjugate. That is ampeloptin poly glutamic acid ester composition (PGA AMP), preparation method of water soluble ampeloptin polymer products, it is the will of polyglutamic acid and ampelopsin in condensation reagent and catalyst under the reaction of poly glutamic acid derivatives, the condensation agent for 1 ethyl (3 two methyl amino propyl) carbon two imine hydrochloride and / or N hydroxy two imide and / or dicyclohexyl imine carbon two, the catalyst is 4 two thylamino pyridine. The polymer can be used for the treatment of tumors, bacterial infections, liver diseases, hyperglycemia and hyperlipidemia.

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性蛇葡萄素聚合物
本专利技术属于医药领域，具体而言涉及一种用于治疗肿瘤、抑制细菌感染、保肝护肝、降血糖、降血脂的水溶性蛇葡萄素聚合物产品。
技术介绍
蛇葡萄素（AMP）又名二氢杨梅素、双氢杨梅树皮素、福建茶素等，是一种多酚羟基双氢黄酮醇，属黄酮类化合物（见下式）。它资源丰富、来源广泛，存在乌头蛇葡萄、福建白茶、藤茶等植物中，其提取分析方法简单、毒性低、生物活性强，具有抗氧化、镇痛、止咳、抑菌、保肝护肝、降血糖、降血脂、增强人体免疫力、抗肿瘤等多方面的药理活性。目前，蛇葡萄素的研究热点在其抗肿瘤活性的开发上，对肿瘤细胞的体外抑制作用，但是在研究中，有的学者发现蛇葡萄素体内抗癌效果不理想，分析原因可能有以下几点：1.溶解性能差；2.稳定性较差；3.属于黄酮醇类化合物，存在着作用靶点较多、选择性不强、药理效应较弱等缺点。蛇葡萄素结构式（化学名为3,5,7,3’,4’,5’-六羟基-2,3-二氢黄酮，分子式为C15H12O8）针对蛇葡萄素上述问题，本课题组选用高分子聚合物：γ-聚谷氨酸（γ-PGA)及α-聚谷氨酸（α-PGA)连接蛇葡萄素，γ-PGA是一种天然高分子，是由谷氨酸重复单元通过α-氨基与γ-羧基之间形成的酰胺键连接而成的。它是一种可生物降解、无毒、无免疫源性的药物载体。它的分子链上具有活性较高的侧链羧基，易于和一些抗癌药物形成高分子药物复合体，具有良好的药物学特性，能通过EPR效应使药物容易在肿瘤组织中积累。因此，γ-PGA是一类理想的体内医药用高分子材料。α-聚谷氨酸（α-PGA)为人工合成品，其合成方法及特性可参考专利文献[14]，其在药学上的应用类似γ-PGA。为促使蛇葡萄素这一天然物质及早应用于临床，本课题组拟采用将蛇葡萄素连接在高分子载体PGA的羧基端。通过该方法以期在保留蛇葡萄素生物作用的情况下，发挥高分子化合物的优势，达到提高溶解度，增加稳定性，延长体内生物半衰期，增强药效的目的，开发出符合临床需求的抗肿瘤新药，为癌症化疗开拓新前景。参考文献[1]吴晓明,何彦萍,李松.水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐[P].CN：1288010A，2001-03-21.[2]闫乐,曹小红,王春玲,等.γ-聚谷氨酸-D-半乳糖酯化衍生物-顺铂复合物的制备及其肝靶向性分析[J].中国生物工程杂志,2009,29(5):11-16.[3]阳怡林.PEG-AMP酯的合成、理化性质及其药理活性的初步研究[D].广东：中山大学,2010.[4]张有胜,宁正祥,胡闫勇.黄酮类化合物二氢杨梅素的研究利用现状[J].中成药,2002,24(12):970-973.[5]QiSM,XinYQ,GuoYT.AmpelopsinreducesendotoxicinflammationviarepressingROS-mediatedactivationofPI3K/Akt/NF-κBsignalingpathways[J].InternationalImmunopharmacology,2012,12,(1):278–287.[6]刘德育,罗曼,谢冰芬,等.蛇葡萄素的抗肿瘤作用研究[J].癌症,2001,20(12):1372-1375.[7]SeongHJ,WanJooC,YongJC,etal.Cyto-toxicconstituentsfromthebarkofSalixhulteni[J].ArchivesofPharmacalResearch,2008,31(8):978-982.[8]G.Pasut,F.M.Veronese.Polymer–drugconjugation,recentachievementsandgeneralstrategies[J].Prog.Polym.Sci.,2007,31:933-961.[9]吴晓明.一种水溶性抗癌化合物-聚氨基酸紫杉醇酯[P]:CN1164533A.[10]刘德育.蛇葡萄素微囊的制备[J].中药材,2003,26(5):355-357.[11]董倩倩,陈立峰.二氢杨梅素药理研究进展[J].中南学报,2005,3(5):295-298.[12]周杰.马来酰亚胺聚谷氨酸天冬氨酸靶向肽聚合物药物载体系统的建立与应用[D].上海：华东师范大学,2013.[13]王庭慰,何小兵,徐虹,等.生物合成聚谷氨酸的相对分子质量表征[J]，南京工业大学学报，2003（25）6：6-10.[14]赵俊,吉同琴,孙敏,等.一种具有肿瘤主动靶向性的水溶性紫杉醇聚合物[P]:CN103012778B。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种用于治疗肿瘤、抑菌、保肝护肝、降血糖、降血脂的水溶性聚谷氨酸-蛇葡萄素酯聚合物，将蛇葡萄素的羟基与聚谷氨酸自由羧基通过酯化反应形成酯键偶联，得到连接有蛇葡萄素的聚谷氨酸衍生物。本专利技术提供了一种如式I或式II所示的聚谷氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：含有与选自聚-l-谷氨酸、聚-d-谷氨酸、聚-d-l-谷氨酸的水溶性聚合物共轭的药物的组合物，每个重复单元中R选自羟基或蛇葡萄素类基团；式I(n=38～390)(n=38～390)式II每个重复单元中R独立地选自羟基、蛇葡萄素类基团中的一个；其中蛇葡萄素类基团见下式III，式III。所述的聚谷氨酸的分子量为5000～50，000道尔顿。n为整数，并且使得所述聚谷氨酸衍生物的分子量为6000～600，000道尔顿，优选为30，000～60，000道尔顿；所述的选自聚-l-谷氨酸、聚-d-谷氨酸或聚-d-l-谷氨酸的水溶性聚合物与蛇葡萄素7位羟基共轭。本专利技术所述的组合物，它包含选自聚-l-谷氨酸、聚-d-谷氨酸或聚-d-l-谷氨酸的水溶性聚合物与蛇葡萄素的7位和3′位羟基双取代共轭物。本专利技术所述的组合物，它包含选自聚-l-谷氨酸、聚-d-谷氨酸或聚-d-l-谷氨酸的水溶性聚合物与蛇葡萄素的7位和5′位羟基双取代共轭。本专利技术所述的组合物，该组合物分散在药用载体溶液中。本专利技术所述的组合物用于制备治疗患者癌症、细菌感染、高血脂、高血糖、肝脏疾病的药物中应用。其中所述的癌症为乳腺癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤、胃癌、结肠癌、头颈部癌或白血病。本专利技术药物组合物，其中所述的共轭物含有蛇葡萄素高达32.3%。本专利技术的药物组合物，其中所述的药物组合物含有5%～50%的蛇葡萄素。所述聚谷氨酸衍生物中蛇葡萄素基团占所述聚谷氨酸衍生物的质量百分数为5%～50%，优选为20～35％；式I或式II所示的聚谷氨酸衍生物具有三类重复单元：1)自由的谷氨酸残基，即R为羟基；2)连接有蛇葡萄素类化合物的谷氨酸残基；优选为蛇葡萄素通过7位羟基与聚谷氨酸的羧基形成酯键连接在聚谷氨酸的聚合物长链上。本专利技术的另一个目的是提供了制备上述聚谷氨酸衍生物的方法。制备过程中所用的小分子聚谷氨酸可以按照本专利技术中实施例中所述的方法制备，也可以按照现有技术详见参考文献[12]中的方法制备。本专利技术中合成所用的试剂的英文简写定义如下：AMP：蛇葡萄素PGA：聚谷氨酸DCC：二环己基碳二亚胺EDC：1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐NHS：N-羟基丁二酰亚胺DMAP：4-二甲胺基吡啶DMSO：二甲基亚砜本专利技术中所述的聚谷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I或式II所示的聚谷氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：含有与选自聚‑l‑谷氨酸、聚‑d‑谷氨酸、聚‑d‑l‑谷氨酸的水溶性聚合物共轭的药物的组合物，每个重复单元中 R选自羟基或蛇葡萄素类基团；

【技术特征摘要】
1.一种如式I或式II所示的聚谷氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：含有与选自聚-l-谷氨酸、聚-d-谷氨酸、聚-d-l-谷氨酸的水溶性聚合物共轭的药物的组合物，每个重复单元中R选自羟基或蛇葡萄素类基团；式I(n=38～390)(n=38～390)式II。2.权利要求1所述的聚谷氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中蛇葡萄素类基团见下式III，。3.权利要求1所述的聚谷氨酸的分子量为5000～50，000道尔顿。4.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物的分子量为6000～600,000道尔顿。5.权利要求1所述的组合物，其中所述的选自聚-l-谷氨酸、聚-d-谷氨酸或聚-d-l-谷氨酸的水溶性聚合物与蛇葡萄素7位羟基共轭。6.权利要求1所述的组合物，它包含选自聚-l-谷氨酸、聚-d-谷氨酸或聚-d-l-谷氨酸的水溶性聚合物与蛇葡萄素的7位和3′位羟基双取代共轭物。7.权利要求1所述的组合物，它包含选自聚-l-谷氨酸、聚-d-谷氨酸或聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓珊，倪峰，柯加法，李泳宁，朱扶蓉，黄仁杰，
申请(专利权)人：福建卫生职业技术学院，
类型：发明
国别省市：福建,35