取代的芳基杂芳基化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类取代的芳基杂芳基化合物及其用途，进一步涉及包含所述取代的芳基杂芳基化合物的药物组合物及其用途；所述化合物或药物组合物可用于拮抗食欲素受体。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备用于治疗或预防哺乳动物，特别是人类中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病的药物中的用途。

Substituted aryl aryl compounds and uses thereof

The present invention relates to substituted aryl heteroaryl compounds and uses thereof, pharmaceutical compositions comprising the further substituted aryl heteroaryl compounds and their uses; the compounds or the pharmaceutical compositions can be used for orexin receptor antagonist. The invention also relates to a method for preparing the compounds and pharmaceutical compositions, and their preparation for the treatment or prevention of mammals, especially the use of drugs in the human central nervous system of neurological and psychiatric disorders and diseases in.

【技术实现步骤摘要】
取代的芳基杂芳基化合物及其用途
本专利技术属于药物
，具体涉及一类可用于治疗或预防中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病的化合物、组合物及其制备方法和用途。更具体地说，本专利技术所述的是可作为食欲素受体拮抗剂的芳基杂芳基类化合物。
技术介绍
食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，它是由下丘脑分泌的一种在中枢神经系统内起作用的神经内分泌激素，其主要的生理作用有：1、调节摄食，食欲素可以明显促进进食，并呈剂量依赖反应，且激活了调节进食的神经元；2、参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3、参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠；4、参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5、与报酬感、学习和记忆相关；6、促进胃酸分泌；7、促进饮水增多；8、升高血压；9、在酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症的治疗中起作用，等(Piperetal.,Thenovelbrainneuropeptide,orexin-A,modulatesthesleep-wakecycleofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730)。食欲素通过与食欲素受体(orexinreceptor,OXR)结合发挥生物作用，食欲素受体是一种G-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为OX1受体和OX2受体，它们仅分布于脑组织中，二者的分布有显著差异，其中，OX1受体主要分布于下丘脑腹内侧核、室旁核、海马结构、中缝背核和蓝斑区，OX2受体主要分布于大脑皮层、底丘脑、丘脑室旁核和视前核(SakuraiT.etal.,Orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandGprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.Cell,1998,92(4),573-585)。食欲素对于哺乳动物，尤其是人类具有非常重要的意义，其广泛参与中枢神经系统的各项调节活动，在病理学中具有重大意义。与食欲素和食欲素受体相关的神经性和精神性障碍和疾病种类非常多，常见的中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病有抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、躁狂症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、物质滥用、药物成瘾戒断症状、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠混乱、睡眠窒息综合征、强制性摄食障碍、纤维肌痛、应激反应、肥胖、帕金森病、老年痴呆、认知障碍、记忆障碍、经前期紧张综合症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病或其他与正常或病理性衰老相关的各种障碍，这些疾病已严重影响到社会的安定和患者及其家人的生活质量，有些甚至会导致死亡。但是，目前市场上与食欲素受体相关的药物仅有美国默克公司研发的抗失眠药苏沃雷生(Suvorexant)，其为食欲素受体拮抗剂，该药物还曾一度因为安全性问题而遭到美国FDA的拒绝批准。鉴于此，目前食欲素受体拮抗剂已经成为抗中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病类药物的研发热点。本专利技术提供了一类具有食欲素受体拮抗作用的化合物，其具有较好的药效活性，并且毒副作用小，安全性高，同时还具有优良的理化性质、药代性质和毒理特性。因此，具备较好的临床应用前景。
技术实现思路
以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供了一类具有食欲素受体拮抗剂活性的化合物，可以用于制备预防或治疗人类中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病，比如抑郁症、焦虑症、躁狂症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、应激反应、睡眠障碍、时差导致的失眠和疲劳和失眠症的药物。本专利技术也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。本专利技术化合物对食欲素受体表现出良好的拮抗活性，具有较好的药效、药代性质和/或毒理特性，例如良好的脑/血浆比(brainplasmaratio)、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性、低毒副作用和高安全性等。同时，本专利技术化合物在某些参数上的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进。具体地说：一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：Z为-NR5-、-C(＝O)NR5-或-S(＝O)2NR5-；U为N或CR3a；V为N或CR3b；X为N或CR3c；Y为N或CR3d；和R1、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、R6、m、n、p和k具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基、C1-4羟基烷基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，各R1独立任选地被1、2、3、4或5个R6基团所取代；其中，各R6具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，各R3a、R3b、R3c和R3d独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基、C1-4羟基烷基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；一些实施例中，各R2和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷基或C1-4卤代烷基；一些实施例中，各R4独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基、C1-4羟基烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷氧基)-C(＝O)-、(C1-4烷基氨基)-C(＝O)-、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基，其中，各R4独立任选地被1、2、3、4或5个R6基团所取代；其中，各R6具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，R5为H、D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8碳环基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。一些实施例中，各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：Z为-NR5-、-C(＝O)NR5-或-S(＝O)2NR5-；U为N或CR3a；V为N或CR3b；X为N或CR3c；Y为N或CR3d；各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基或C1-4羟基烷基，其中，各R1独立任选地被1、2、3、4或5个R6基团所取代；各R3a、R3b、R3c和R3d独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；各R2和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷基或C1-4卤代烷基；各R4独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基、C1-4羟基烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷氧基)-C(＝O)-或(C1-4烷基氨基)-C(＝O)-，其中，各R4独立任选地被1、2、3、4或5个R6基团所取代；R5为H、D、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基或C1-4羟基烷基；m为0、1、2、3、4或5；n为0、1、2、3或4；p为1、2、3或4；和k为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1独立地为H、F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羟甲基、羟乙基或三氟甲基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R2和R3独立地为H、...

【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，韦德活，薛亚萍，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44