The purpose of this invention is to provide a method for synthesizing milbemycin oxime drugs. The implementation method of the invention is: to avermectin B1a, a mixture of one or both of the B1b as the raw material, the protection of the hydroxyl protection reaction C5 hydroxy C13; glycosylation position and then hydrolyzed and then removed; the removal of C13 by hydroxyl reaction; then remove hydroxyl protecting group C5, through the oxidation of the hydroxyl group generation of carbonyl group, after oximation reaction, finally obtained milbemycin oxime compounds. The invention uses abamectin as raw material, through chemical synthesis products of milbemycin oxime compounds, the chemical synthesis method is mature, without the need to obtain the milbemycin fermentation as raw material, reducing the raw material cost and scarcity, more conducive to large-scale industrial production, rich milbemycin oxime products, fill the gap in China pet parasite class therapeutics.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于兽用原料药化学合成领域,具体涉及一种米尔贝肟类化合物的制备方法。
技术介绍
米尔贝霉素(Milbemycin)是日本化学家青木于1967年从链霉菌中提取分离的一种十六元环大环内脂类化合物,米尔贝霉素对螨虫,农业害虫和园林害虫有很好的杀灭效果,同时在宠物用药方面也有良好的表现,例如猫和犬类致命寄生虫恶丝虫病有良好的效果。随着研究的深入,米尔贝霉素衍生物不断出现,其中,米尔贝肟是其中的代表。米尔贝肟是米尔贝霉素A3和A4的肟衍生物,英文名称:Milbemycinoxime,分子式:C63H88N2O14(如附图1所示),米尔贝肟为图1所示化合物I和II的混合物,分子量:1097.4。CAS号:129496-10-2,白色固体。溶于乙醇,甲醇,N,N-二甲基甲酰胺,二甲基亚砜。米尔贝肟是一种新型宠物用抗寄生虫药,是防治犬猫体内外寄生虫的特效药,能特效防治心丝虫,高效防治钩虫、圆虫、鞭虫、蛔虫等体内寄生虫,以及毛囊虫、疥癣、虱、跳蚤等体外寄生虫。诺华在台湾地区推出倍脉心(成分为米尔贝肟),作为犬猫预防心丝虫与肠内寄生虫内服药。由于米尔贝肟对体内外寄生虫均有很好的驱杀作用,并对阿维菌素类药物敏感的犬毒性较小,其应用和研究越来越受到重视。目前米尔贝肟主要是从米尔贝霉素经过基团改造而来。但是目前米尔贝霉素主要依靠发酵制备,米尔贝霉素主要掌握在日本三共和美国默克等公司。由于知识产权和发酵菌株的保护,对于该类产品的研发受到了限制,国内在米尔贝肟类化合物方面的研究产品少,仅有浙江海正有米尔贝肟原料药和片剂上市。专利CN103896961(公开日:2014年7月 ...
【技术保护点】
一种米尔贝肟类化合物的合成路线,包括以下步骤:A:羟基保护反应:将阿维菌素溶解于有机溶剂中,开启反应器搅拌,设定反应器在一定温度下,搅拌,保持温度恒定,先加入缚酸剂,然后加入羟基保护剂,反应一段时间,加水洗涤,调节水相pH,分相,水相用有机溶剂萃取两次,合并有机相,有机相用饱和NaCl洗涤,分相,有机相用无水硫酸钠脱水,过滤,浓缩,结晶,过滤干燥得化合物1;B:水解反应:将步骤A中的化合物1,加入反应器,加入一定量β‑葡聚糖酶,一定温度下,搅拌水解,萃取干燥得化合物2;C:羟基脱除反应:将步骤B中的化合物2,溶解于有机溶剂中,加入二氯亚砜和缚酸剂,一定温度下,搅拌反应,还原C13位羟基,反应结束后加入水洗涤,调节水相pH,分相,水相用有机溶剂萃取两次,合并有机相,有机相用饱和NaCl洗涤,分相后,有机相用无水硫酸钠脱水,过滤,浓缩,结晶,过滤干燥得化合物3;D:脱保护基反应:将步骤C中的化合物3,溶解于醇类溶剂,碱性条件下,一定温度下,搅拌反应脱去C5位羟基保护基,浓缩干燥得化合物4;E:羟基氧化反应:将步骤D中的化合物4,溶解于有机溶剂中,加入反应器,一定温度下,加入氧化剂,然后加入 ...
【技术特征摘要】
1.一种米尔贝肟类化合物的合成路线,包括以下步骤:A:羟基保护反应:将阿维菌素溶解于有机溶剂中,开启反应器搅拌,设定反应器在一定温度下,搅拌,保持温度恒定,先加入缚酸剂,然后加入羟基保护剂,反应一段时间,加水洗涤,调节水相pH,分相,水相用有机溶剂萃取两次,合并有机相,有机相用饱和NaCl洗涤,分相,有机相用无水硫酸钠脱水,过滤,浓缩,结晶,过滤干燥得化合物1;B:水解反应:将步骤A中的化合物1,加入反应器,加入一定量β-葡聚糖酶,一定温度下,搅拌水解,萃取干燥得化合物2;C:羟基脱除反应:将步骤B中的化合物2,溶解于有机溶剂中,加入二氯亚砜和缚酸剂,一定温度下,搅拌反应,还原C13位羟基,反应结束后加入水洗涤,调节水相pH,分相,水相用有机溶剂萃取两次,合并有机相,有机相用饱和NaCl洗涤,分相后,有机相用无水硫酸钠脱水,过滤,浓缩,结晶,过滤干燥得化合物3;D:脱保护基反应:将步骤C中的化合物3,溶解于醇类溶剂,碱性条件下,一定温度下,搅拌反应脱去C5位羟基保护基,浓缩干燥得化合物4;E:羟基氧化反应:将步骤D中的化合物4,溶解于有机溶剂中,加入反应器,一定温度下,加入氧化剂,然后加入乙酸,搅拌反应,反应结束后,过滤,滤液有机相加入饱和NaCl洗涤,分相后,有机相用无水硫酸钠脱水,过滤,浓缩,干燥得化合物5;F:肟化反应:将反应步骤E中的化合物5,溶解于醇类,向该醇溶液中加入盐酸羟胺,一定温度下,搅拌肟化反应,反应结束后,用脂类萃取,洗涤后,浓缩干燥得最终产品米尔贝肟类化合物。2.如权利要求1所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线,步骤A使用的有机溶剂是二氯甲烷,三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种,用量为有机溶剂:阿维菌素原料(v/m)=2-10:1。3.如权利要求2所述的一种米尔贝肟类化合物的合成...
【专利技术属性】
技术研发人员:井丁丁,李旭东,刘爱玲,魏微,郑超,
申请(专利权)人:瑞普天津生物药业有限公司,
类型:发明
国别省市:天津;12
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