具有治疗作用的新型二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症和其它增生性疾病的式Ⅰ新型二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物及其盐。本发明专利技术还提供了含有这些化合物或其盐的治疗用组合物，以及利用这些化合物治疗细胞增生性疾病诸如癌症的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗癌症和其它增生性疾病的新型二硫杂环戊烯并吡咯酮(dithioloprrolone)类化合物及其盐。本专利技术还提供了含有这些化合物或其盐的治疗用组合物，以及利用这些化合物治疗增生性疾病诸如癌症的方法。
技术介绍
癌症是人和动物的主要死因之一，每年世界上有数百万的人被诊断为癌症患者，这些人中的大部分随后将死于癌症。尽管已经做了很大的努力，但癌症至今仍然是难以治疗的疾病。人们仍然急需有效的抗癌药物。二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物是一类含有1，2-二硫杂环戊烯吡咯-5(4H)-酮环的化合物。在该环系上的取代，尤其是在2位和6位的取代可以衍生大量的具有不同结构特色和不同生物活性的衍生化合物。具有该基本结构特征的化合物已有文献报道。天然存在的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物被证明有抗微生物活性，以及防癌活性(Sharma et al.1994)和抗癌活性(US6020360，WO 99/12543 Webster et al.)。一些化学合成的二硫杂环戊烯并吡咯酮及它们的抗微生物活性也有报道(D.S.Bhate & Y.M.Sambray，1963.Hindustan，Antibiotic Bulletin 6(1)17-18；Katsuaki Hagioet al.Bull.Chem.Soc.Jpn1974，47，1484-1489；Broom，et al.WO 9505384和Godfrey & Dell，GB2170498)。本专利技术涉及一些新型、独特的化合物，它们在癌症的治疗上有独特的用途，本专利技术是有关于这类新型化合物以及包含了这类化合物的药物组合及其治疗方法。此外发现此类二硫杂环戊烯并吡咯酮在细胞增生类疾病的治疗上也有广泛的应用前景。增生类疾病包括，但不限于，多细胞组织中细胞的一部分或多部分非正常增生，因而导致多细胞组织的伤害(如不舒服或降低生命周期)。细胞增生疾病可以发生在不同的动物和人群身上，这些疾病包括白血病、血管增生和纤维性病变，如癌症、肿瘤、增生、纤维化(特别是肺部纤维化、以及其它纤维化，如肾纤维化)、血管新生、银屑病、动脉硬化、以及血管平滑肌细胞增生，如血管狭窄、血管成形术后的再狭窄。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术的一个方案提供了治疗增生性疾病如癌症、银屑病的方法和组合物，其包括给予个体施用有效量的如下结构之一的化合物。本专利技术的另一方案提供了包含如下所述结构化合物的组合物，用于治疗细胞增生性疾病，尤其是癌症。此外，本专利技术还包含新型结构的新化合物，这些化合物从前未曾有过报道。本专利技术所述化合物如下(a)具有结构式I的化合物 (式I)其中Z＝芳基、杂环基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；X和Y可以相同也可以不同，它们包括氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环取代基，下列化合物除外Z＝苯基，Y＝氢，X＝氢、甲基、苄基，以及Z＝4-吡啶基，X＝甲基，Y＝氢；或者X＝芳基、杂环基，Y和Z可以相同也可以不同，它们是氢、取代或未取代的带有两个或两个以下羟基并且没有羧基的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环取代基；下列化合物除外Z＝甲基，Y＝氢，X＝苯基、4-甲氧基苯基和4-甲基苯基。(b)具有结构式II的化合物 (式II)其中，X，Y和Z可以相同也可以不同，它们是氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基，下列化合物除外X＝Y＝Z＝甲基和X＝氢时，Y＝Z＝甲基。尤其是(a)中具有下式结构的化合物 (式III)其中，X和Y可以相同也可以不同，它们是氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基或芳基。Z1是一个含有至少两个亲水性原子的基团，所述亲水性原子选自N或O，Z1为诸如哌嗪、4-甲基哌嗪和吗啉。-CH2-Z基团在苯环上的位置可以是邻位、间位或对位。在本专利技术中，结构式I、II和III中的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物被称为各种类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物或类似名称，本专利技术的单个化合物表述为“特定二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物”、“特定化合物”、“特别化合物”或者“本专利技术化合物”或类似称谓。专利技术详述本专利技术发现，不同的取代基对二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物在的总体抗癌活性上显现出巨大的、不可预见的活性变化。在分子中引入水溶性基团，例如羧基、多羟基基团(如糖单元)会大幅度地降低相应未取代的化合物的抗癌活性。然而，在引入另一类特殊的水溶性基团时，化合物的水溶性得到显著提高的同时，更惊奇的是抗癌活性也得到了加强。这些非预期的发现引导我们开发出一类新的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物，本专利技术对这一发现有详细的描述。本专利技术的各类二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物及特定二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物的合成方法在后面章节有详细的描述，所给出的所有化合物的结构信息都经核磁共振谱NMR或质谱MS的证实。有经验的化学家可以通过本专利技术所公开的合成方法制备本专利技术中提及的各种二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物，制备中所需要的材料及化学试剂均是商业化试剂，可以从化学公司购得。在合成中，任何适宜的过滤法、色谱法、以及其它纯化技术都可以应用。可以通过本专利技术的优选实施例对本专利技术有更彻底的理解，这些实施例在下面具体实施例和方法中给予了举例说明。对于本领域技术人员而言，实施例所涉及的材料和试剂都明显是商业途径可获得的，因此没有给予细节描述。二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物可以成盐，因此，本专利技术中所公开的化合物及各种类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物也包括这些化合物及各类二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物所形成的盐。这里所谓的“盐”，是指酸的盐和/或碱的盐，是二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物与无机酸/碱或有机酸/碱形成的盐。适合的酸包括如盐酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、乙酸、马来酸、酒石酸等，这些酸都是药物上可以接受的。优选为可药用盐，尤其是当本专利技术化合物用作药物时；在制备这些化合物中有用的其它盐，或者非药物型用途的其它盐也可考虑。本专利技术各种类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物及特别化合物具有强抗增生活性，对人体各种癌细胞，尤其是对恶性哺乳动物细胞的抗增生活性特别强。重要的是这些化合物能抑制白血病、肺、黑素瘤、结肠、中枢神经系统、肾脏、前列腺、子宫、乳腺等癌细胞的生长。这些化合物同时还可用于对付其它增生性疾病，包括血管增生性病变、纤维性病变，如癌症、肿瘤、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，以及其它类型的纤维化，如肾脏纤维化)、血管新生、银屑病、动脉硬化以及血管中平滑肌细胞增生所造成的血管狭窄与血管再造术之后的再狭窄。本专利技术提供了一种对患有癌症或其它增生性疾病的哺乳动物的治疗方法，这些疾病对于本专利技术中公开的特别化合物以及各类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物是敏感的，其包括给予易感个体施用治疗有效量的一种特定化合物或一种选自各种类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮类的化合物，或其盐、或其药物组合物。本专利技术尤其涉及这些化合物或其盐用于治疗哺乳动物癌症或其它增生性疾病。本专利技术还涉及包含这些化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物以及这些药物组合物的制备方法。药物组合物的实例包括适宜组成的任何固体形态(片剂、丸剂、胶囊或粉末)或者液体形态(溶液、悬浮剂或乳剂)的用于口服、外用或者注射的组合物。这些配方可以包括纯化合物，也可以是与载体的组合或者是与其本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式的化合物：＊＊＊其中Ｚ＝芳基、杂环基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；Ｘ和Ｙ可以相同也可以不同，它们包括氢，取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；但不包括下列化合物：Ｚ＝苯基，Ｙ＝氢，Ｘ＝氢、甲基 或苄基；以及Ｚ＝４－吡啶基，Ｘ＝甲基，Ｙ＝氢；或当Ｘ＝芳基、杂环基时，Ｙ和Ｚ可以相同也可以不同，它们可以是氢、取代或未取代的带有两个或两个以下羟基的并且没有羧基的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；但不包括下列化合物：Ｚ＝甲基，Ｙ＝ 氢，Ｘ＝苯基、４－甲氧基苯基、４－甲基苯基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈庚辉，李滨，李建雄，约翰韦伯斯特，
申请(专利权)人：天济药业深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]