二硫杂环戊烯并吡咯酮类新化合物及其治疗性应用制造技术

本发明专利技术提供了通式Ⅰ的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物及其盐，其中Ａ为硫或碳，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］选自本发明专利技术限定的基团，并且其中当Ａ为硫时，Ｂ为氧，且ｎ＝１或２；当Ａ为碳时，Ｂ为氧或硫，且ｎ＝１。所述化合物可用于预防和治疗微生物感染（例如ＨＩＶ感染），用于治疗血液疾病（例如嗜中性粒细胞减少症）。特别地，所述化合物可用于制备使白细胞增加的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了促进白细胞产生并用于预防和治疗微生物感染(例如HIV 感染)、血液疾病(例如中性粒细胞减少症)和其它相关疾病的二硫杂环戊烯 并吡咯酮(dithiolopyrrokme)类新化合物及其盐。本专利技术还提供了含有特别 有用的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物及其盐的治疗用组合物以及在生产治疗 疾病的药物中的方法和应用。
技术介绍
人类血液形成(造血)系统由多种白细胞(包括嗜中性粒细胞、巨噬细 胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞和B细胞)、红细胞 (red blood cell, erythrocyte)和凝血细胞(巨核细胞、血小板)构成。可以理解，动物体内天然存在的某些造血生长因子(例如化学物质和蛋 白质)负责将少数干细胞分化成多种血细胞祖细胞，用于这些细胞的大 量增殖并使这些细胞系终末分化成成熟的血细胞。造血再生系统在正常条件 下功能良好。然而，当受化疗、放疗或自身骨髓增生异常影响时，将导致患 者出现白细胞严重减少，贫血或发生血小板减少症。嗜中性粒细胞减少症 (neutropenia)指血液中嗜中性粒细胞的水平异常低。嗜中性粒细胞是产生于骨 髓的白细胞(WBC)，大约占血细胞的60%。这些细胞对免疫应答尤其重要， 并在感染过程中由血液迁移至组织。它们摄取或破坏微粒和病原体(germ)。 病原体是导致疾病产生的微生物，例如为细菌、原生动物、病毒和真菌 (fUngus)。由于嗜中性粒细胞减少症使人体极易受到病毒、细菌和真菌的感染， 所以对于免疫功能下降的癌症患者来说，嗜中性粒细胞减少症是特别严重的 疾病。白细胞对化疗尤其敏感。放疗和化疗过程中杀死的细胞数量与治疗的 剂量和频率有关。嗜中性粒细胞减少症是血液病，其中通过绝对嗜中性粒细胞计数 (Absolute Neutrophil Count, ANC)计得的血液中嗜中性粒细胞的数量异常低。嗜中性粒细胞的不足意味着微生物感染的风险增加。每mi^健康成年人 的血液中含有约2500-6000个嗜中性粒细胞。6岁以下儿童的血液中，嗜中 性粒细胞的数量较低。已有多个组织将嗜中性粒细胞减少症的诊断用阈值设 定为ANC在约2000个嗜中性粒细胞/mm3至约1500个嗜中性粒细胞/mm3范 围内的不同嗜中性粒细胞测量水平。参见Merck Manual 18thEd. 2006, Section 11，其通过引用整体并入本文。当ANC降至500个嗜中性粒细胞/mm3以下 时，诊断为严重的嗜中性粒细胞减少症。感染风险增加的症状依赖于嗜中性 粒细胞减少症的严重性和该疾病的持续时间。可用本专利技术化合物和方法治疗的嗜中性粒细胞减少症可以是慢性疾病。 作为慢性疾病的嗜中性粒细胞减少症可进一步分为先天性、周期性和特发性 嗜中性粒细胞减少症。少数个体由于遗传而患有慢性先天嗜中性粒细胞减少 症。最严重的先天嗜中性粒细胞减少症是Kostmann氏综合症，还存在其它 较轻度的变式。症状包括频繁感染和发烧。周期性嗜中性粒细胞减少症由造血干细胞水平的调控缺陷引起，造成嗜 中性粒细胞和其它类型血细胞的生成产生波动。患有此类疾病的个体在每个 周期中有3-6天嗜中性粒细胞的数量为约100个嗜中性粒细胞/mm3。在每个 周期的大多数时间，嗜中性粒细胞的数量在严重嗜中性粒细胞减少症的水平 和轻度嗜中性粒细胞减少症的水平之间的范围内变化。慢性特发性嗜中性粒细胞减少症是指不明显地属于上述分类中任一种的严重慢性嗜中性粒细胞减少症。患慢性特发性嗜中性粒细胞减少症的个体 通常在早年具有正常的嗜中性粒细胞数量，后来患上此病。据推测，嗜中性粒细胞减少症作为先天性或特发性疾病在人群中的估测发病率为200,000分 之一。嗜中性粒细胞减少症还可以在另一种疾病(例如癌症或获得性免疫缺陷 综合症(AIDS))后发生。嗜中性粒细胞减少症还可以在某一事件(例如药 物治疗)之后发生。因此，嗜中性粒细胞减少症可能是由直接影响免疫系统 的生理疾病引起的。例如，当白血病、骨髓瘤、淋巴瘤或转移性实体瘤(例 如，乳腺癌或前列腺癌)渗入并取代骨髓时，将引起嗜中性粒细胞产生量的 减少。瞬时嗜中性粒细胞减少症通常与病毒感染有关。慢性嗜中性粒细胞减 少症通常与病毒感染引起的免疫缺陷病(例如人类免疫缺陷病毒HIV感染引起的AIDS)有关。自身免疫性嗜中性粒细胞减少症可能与循环中抗嗜中性 粒细胞的抗体有关。作为药物治疗(尤其是癌症化疗、为癌症治疗和与癌症治疗相关的骨髓 移植而进行的放疗)副作用而产生的嗜中性粒细胞减少症更为常见。在药物 治疗后发生的嗜中性粒细胞减少症可由此再分成两组。第一组包括免疫介导 的嗜中性粒细胞减少症，其可由充当半抗原以刺激抗体产生的药物引起。急 性超敏反应(例如由苯妥英和苯巴比妥引起的急性超敏反应)可以持续数天。 然而，慢性超敏反应可以持续数月或数年。参见，The Merck Manual, 18AEd。药物诱导的嗜中性粒细胞减少症的第二组包括严重嗜中性粒细胞减少 症，其可能在大量施用细胞毒抗癌药物后发生，也可能伴随电离放疗而发生。由于嗜中性粒细胞前体细胞的增殖特性和循环嗜中性粒细胞正常的快速周转 速率，这些细胞毒性治疗可诱导嗜中性粒细胞减少症。参见，The Merck Manual, 18thEd。癌症化疗或放疗后患嗜中性粒细胞减少症的风险与癌症的类 型和阶段，以及癌症治疗的类型、剂量和时间表有关。在美国每年有超过 1,500,000名癌症患者接受化疗。约有一半的化疗患者患上嗜中性粒细胞减少 症。目前，有不到10%的化疗患者接受预防嗜中性粒细胞减少症的预防性治 疗。现有的造血疾病治疗方法包括使用蛋白类造血因子(proteineous hematopoietic factor),例如EPO、 G-CSF、 GM-CSF、 CSF-1、 IL-1、 IL-2、 IL國3、 IL-4、 IL-5、 IL-6、 IL-7、 IL-8、 IL國9、 IL-IO、 IL國ll、 IGF-I或LIF (白血病抑 制因子)和其它化学药物。提高嗜中性粒细胞水平的治疗药物主要由非格司 亭(Nupogen )以及非格司亭的最新长效衍生物培非司亭(Neulasta )组 成。非格司亭是人类蛋白G-CSF (粒细胞集落刺激因子)的重组蛋白，可选 择性地刺激白细胞的产生。G-CSF目前是嗜中性粒细胞减少症的可选药物。 由于这两种药都是重组蛋白，所以它们在口服时没有活性，必须通过注射给 药。另外，蛋白类药物通常可被快速代谢。目前需要可用于治疗嗜中性粒细胞减少症的新型药剂(agent),尤其是 非蛋白质类药物。特别地，需要在通过非注射途径给药时仍具有生物活性的 药剂。特别需要在口服时具有活性的药剂，因为这些药剂可以增强患者的依 从性。二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物是一组具有1,2-二硫杂环戊烯并[4,3-b] 吡咯-5(4H)-酮环的化合物。在本领域中已知具有该基本结构特征的化合物具 有多种活性，包括抗菌活性、化学预防活性(Sharmaa/.， 1994)和抗癌活 性(WO 99/12543、 WO2003/080624,均为Webster e/丄然而，到目前为 止还不知道其具有增加动物体内白细胞的意外新活性。已经公开了某些合成 的二本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　（ａ）Ａ为硫（Ｓ），Ｂ为氧（Ｏ）且ｎ＝１或２，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立选自以下基团：氢、烷基（Ｃ１－Ｃ１８）、芳烷基（Ｃ７－Ｃ１８）、环烷基（Ｃ３－Ｃ１８）、芳基 （Ｃ６－Ｃ１８）和杂环（Ｃ３－Ｃ１８）；　（ｂ）Ａ为碳（Ｃ），Ｂ为氧（Ｏ）或硫（Ｓ）且ｎ＝１，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立选自以下基团：氢、烷基（Ｃ１－Ｃ１８）、芳烷基（Ｃ７－Ｃ１８）、环烷基（Ｃ３－Ｃ１８）、芳基（Ｃ６－Ｃ１８）和杂环 （Ｃ３－Ｃ１８），Ｒ↓［３］选自以下基团：－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＯＲ↓［６］和ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［６］，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立选自以下基团：氢、烷基（Ｃ１－Ｃ１８）、芳烷基（Ｃ７－Ｃ１８）、环烷基（Ｃ３－Ｃ１８）、芳基（Ｃ６－Ｃ１８）、杂环（Ｃ３－Ｃ１８），Ｒ↓［６］选自以下基团：烷基（Ｃ１－Ｃ１８）、芳烷基（Ｃ７－Ｃ１８）、环烷基（Ｃ３－Ｃ１８）、芳基（Ｃ６－Ｃ１８）和杂环（Ｃ３－Ｃ１８）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-9-29 60/847,9191. 下列式I的化合物其中(a)A为硫(S)，B为氧(O)且n＝1或2，R1、R2和R3独立选自以下基团氢、烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、环烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和杂环(C3-C18)；(b)A为碳(C)，B为氧(O)或硫(S)且n＝1，R1和R2独立选自以下基团氢、烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、环烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和杂环(C3-C18)，R3选自以下基团-NR4R5、-OR6和NHSO2R6，R4和R5独立选自以下基团氢、烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、环烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)、杂环(C3-C18)，R6选自以下基团烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、环烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和杂环(C3-C18)。2. 如权利要求1所述的化合物，其中，A为硫(S)， B为氧(0)且11=1 或2， Ri、 R2和R3独立选自以下基团氢、垸基(Cl-C18)、芳垸基(C7-C18)、 环烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和杂环(C3-C18)。3. 如权利要求1所述的化合物，其中，A为碳(C)， B为氧(0)或硫 (S)且『l，Ri和R2独立选自以下基团氢、烷基(Cl-C18)、芳烷基(C7-C18)、环烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和杂环(C3-C18)， R3选自以下基团-NR4R5、 -01^和,8021^， R4和R5独立选自以下基团氢、烷基(Cl-C18)、芳烷基 (C7-C18)、环烷基(C3-C18)、芳基(C6画C18)、杂环(C3-C18)， &选自 以下基团烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、环垸基(C3-C18)、芳基(C6-C18) 和杂环(C3-C18)。4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下组成的组a) l-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢 -[1,2]二硫杂环戊烯并[4,3-13]吡咯-6-基]-尿素、b) l-(甲苯-4-磺酰基)-3-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫 杂环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-尿素、c) l-(2,4-二氟-苯基)-3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫 杂环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-尿素、d) [4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4，3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸苯酯、e) [4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸异丁酯、f) [4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4，3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸苄酯、g) [4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4,3-b〗吡 咯-6-基]-氨基甲酸乙酯、h) [4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸甲酯、i) [4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l，2]二硫杂环戊烯并[4，3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸、j) [4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸异丙酯、k) [4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸烯丙酯、1) [4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸丙酯、m) [4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4，3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸4-甲氧基苯酯、n) [4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡 咯-6-基]-氨基甲酸戊酯、o)〖4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[l，2]二硫杂环戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸吡喃基甲酯、p) 4-(2，4-二甲氧基-苯基 咯-6-基]-氨基甲酸丁酯、q) 4-(2，4-二甲氧基-苯基 咯-6-基]-氨基甲酸环戊酯、r) 4-(2,4-二甲氧基-苯基 咯-6-基]-氨基甲酸庚酯、S) [4-(2,4-二甲氧基-苯基 咯-6-基]-氨基甲酸2-氯-苯酯、t) [4-(2，4-二甲氧基-苯基 咯-6-基]-氨基甲酸4-氯-苯酯、u) [4-(2，4-二甲氧基-苯基 咯-6-基]-氨基甲酸对甲苯酯、v) [4-(2,4-二甲氧基-苯基 咯-6-基]-氨基甲酸呋喃-2-基w) [4-(2,4-二甲氧基-苯基 咯-6-基]-氮基甲酸苯乙酯、x) [4-(2,4-二甲氧基-苯基 咯-6-基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲y) [4-(2,4-二甲氧基-苯基甲酯-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫杂环戊烯并[4，3-13]吡-氧代-4，5-二氢-[1,2]二硫杂环戊烯并[4,3-13]吡-氧代-4,5-二氢-[1，2]二硫杂环戊烯并[4,3-13]吡:-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡-氧代-4，5-二氢-[1,2]二硫杂环戊烯并[4，3-13]吡;-氧代-4,5-二氢-[l，2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡-氧代-4，5-二氢-[l，2]二硫杂环戊烯并[4，3-b]吡 i、氧代-4，5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4，3-b]吡;-氧代-4,5-二氢-[l，2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡;-氧代-4,5-二氢-[l，2]二硫杂环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-萄-氨基甲酸吡啶-3-基酯、z) 3-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4，3-b] 吡咯-6-基]-l,l-二(2-羟基-乙基)-尿素、aa) l-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4,3-b] 吡咯-6-基]-3-苄基-尿素、bb) l-丁基-3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[l，2]二硫杂环戊烯 并[4，3-b]吡咯-6-基]-尿素、cc) l-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4，3-b] 吡咯-6-基]-3-苯基-尿素、dd) [4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[l,2]二硫杂环戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯、ee) l-(3,5-二氟-苯基)-3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭迎平，陈庚辉，李滨，
申请(专利权)人：天济药业深圳有限公司，维理生物技术公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]