吡唑衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术描述了用于治疗、预防和／或改善疾病的式（Ｉ）的有机化合物，特别描述了抑制蛋白激酶的吡唑化合物和衍生物。该有机化合物用于治疗增殖性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途近年来，通过对酶和其它与疾病相关的生物分子的结构的更好理解，极大地有助 于新的治疗药物的研究。一类重要的酶是蛋白激酶，其已经是很多研究的对象。蛋白激酶组成一个结构上相关的酶的大家族，其负责控制细胞内多种信号转导过 禾呈(Hardie, G 禾口 Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, land II, Academic Press, San Diego, Calif. :1995)。由于它们结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为由普通的 祖先基因进化而来。几乎所有的激酶包含类似的250-300个氨基酸的催化域。根据它们 磷酸化的底物可以将激酶分类成不同家族(例如蛋白质_酪氨酸、蛋白质_丝氨酸/苏氨 酸、脂类等)。通常相应于每个激酶家族的序列模体已经得到鉴定(参见例如Hanks，S. K.， Hunter, Τ.，FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人，Science 1991，253，407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人， EMBO J.1994，13,2352-2361)。通常，蛋白激酶通过影响核苷三磷酸至蛋白质受体(其参与信号传导途径)的磷 酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件用作分子开/关功能，其可以调控或调 节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终触发多种细胞外和其它刺激的响应。此类刺 激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透性休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和 H2O2)、细胞因子(例如白介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α))以及生长因子(例 如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激 可能影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖 代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节相关的细胞响应。很多疾病与上述蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞响应相关。这些疾病包括但 不限于自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾 病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。因此，需要在药物化学上付出大量努 力，以发现能有效作为治疗药物的蛋白激酶抑制剂。哺乳动物细胞周期的开始、进行和完成是由多种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 复合物(其对于细胞生长是至关重要的)调节的。这些复合物包括至少一个催化亚单位 (CDK自身)和调节亚单位(细胞周期蛋白)。某些对于细胞周期调节更重要的复合物包括 细胞周期蛋白A(CDK1(也称为cdc2)和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3 (CDKl)和细胞周期蛋白 Dl-D3(⑶K2、⑶K4、⑶K5、⑶K6)、细胞周期蛋白E(⑶K2)。每种复合物参与细胞周期的特定 阶段。但是，不是所有的⑶K家族成员都唯一参与细胞周期控制。因此，⑶K7、⑶K8和⑶K9 参与转录调节，并且CDK5在神经元和分泌细胞功能中发挥作用。CDK的活性是在翻译后通过与其它蛋白质短暂联合以及通过它们的细胞内定位改 变来调节的。肿瘤发展与遗传改变以及CDK和它们的调节剂的失调密切相关，这表明CDK 抑制剂可以用于抗癌治疗。事实上，早期结果表明转化细胞和正常细胞的不同之处在于它 们对例如细胞周期蛋白A/CDK2的需求是不同的，并且开发新的没有常规细胞毒和细胞生 长抑制药所观察到的常见宿主毒性的抗肿瘤药是可能的。虽然在例如肿瘤学应用中抑制细胞周期相关的CDK显然是有关的，但是对于抑制RNA聚合酶-调节CDK可能不是这种情 况。另一方面，抑制⑶K9/细胞周期蛋白T功能最近与阻止HIV复制和发现新的⑶K生物 学相关，因此，对于CDK抑制剂继续打开了新的治疗指示(Sausville，Ε. A. Trends Molec. Med. 2002，8，S32-S37)。⑶K的功能是磷酸化，从而活化或灭活某些蛋白质，包括例如成视网膜细胞瘤蛋 白、核纤层蛋白、组蛋白Hl和有丝分裂纺锤体的组分。由CDK介导的催化步骤包括从ATP 至大分子酶底物的磷酸转移反应。发现化合物的数个基团借助CDK-特异性ATP拮抗作用 具有抗增殖性质(例如 Fischer，P.M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001，4，623-634 中 所综述的)。在分子水平下cdk/细胞周期蛋白复合物活性的调节需要一系列刺激和抑制磷酸 化或去磷酸化事件。cdk磷酸化是通过一组cdk活化激酶(CAK)和/或激酶(例如weel、 Mytl和Mikl)来完成的。去磷酸化是通过磷酸酶(例如cdc25 (a&c)、pp2a或KAP)来完成 的。cdk/细胞周期蛋白复合物活性可以进一步通过两个家族的内源性细胞蛋白质 (Kip/Cip家族或INK家族)抑制剂来调节。INK蛋白质特异性结合cdk4和cdk6。pl6ink4(也 称为MTS1)是潜在的肿瘤抑制基因，其在大多数原发性癌症中突变或缺失。Kip/Cip家族包 括例如p21_’Waf1、p27Kipl和p57kip2的蛋白质。如先前讨论的，p21是由p53诱导的并且能 够失活cdk2/细胞周期蛋白(E/A)和cdk4/细胞周期蛋白(D1/D2/D3)复合物。在乳腺癌、 结肠癌和前列腺癌中已经观察到非典型低水平P27表达。相反，在实体瘤中细胞周期蛋白E 的过表达表现出与较差的患者预后相关。细胞周期蛋白Dl的过表达与食道癌、乳腺癌、鳞 状癌和非小细胞肺癌相关。cdk和它们相关的蛋白质在协同和驱动增殖细胞的细胞周期中的关键作用已经在 上面描述。还描述了其中Cdk发挥关键作用的某些生物化学途径。因此，应用通常靶向Cdk 或特异性Cdk的治疗，开发用于治疗增殖性障碍(例如癌症)的单一治疗可能是非常需要 的。Cdk抑制剂还可以用于治疗其它病症，例如病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。 当与现存的或新的治疗药物组合治疗应用时，Cdk靶向的治疗在治疗上述疾病中还可以提 供临床优势。Cdk靶向抗癌治疗相比很多目前的抗肿瘤药物潜在地具有优势，因为它们不直 接与DNA相互作用，并且因此应当降低了继发性肿瘤发生的危险。因此，还需要发现新的用于治疗人类疾病的治疗药物。因此，急需开发蛋白激酶 (例如 CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 和 CDK9)抑制剂。专利技术概述仍然需要新的用于蛋白激酶相关障碍的治疗和疗法。还需要用于治疗或预防或改 善癌症、移植排斥反应和自身免疫疾病的一种或多种症状的化合物。另外，需要应用本文提 供的化合物来调节蛋白激酶(例如⑶K1、⑶K2、⑶K4、⑶K5、⑶K6、⑶K7、⑶K8和⑶K9)的活 性的方法。一个方面，本专利技术提供了式Ia化合物 其中Rla是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、烷基芳基、烷氧基、烷基环烷基、羟 基、het、烷基het、芳基环烷基、het环烷基、C(Q_6)RllaR12a、环烷基芳基或环烷基het，其可以 是未取代的或取本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或可药用盐：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［３－１４］－环烷基、３至１４元环杂烷基、Ｃ↓［６－１４］芳基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［６－１４］芳基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［３－１４］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基－３至１４元环杂烷基、Ｃ↓［１－６］烷基－５至１４元杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷基ＯＲ↑［７］、Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［６－１４］芳基、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＮ或Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］，其可以是未取代的或者被一个或多个Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［６－１４］－芳基、羟基、Ｃ↓［１－６］－烷基卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基卤素、卤素、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［６－１４］芳基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、ＣＮ、氧代或ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］取代；　　Ｒ↑［２］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［２－６］－链烯基、Ｃ↓［２－６］－炔基、羟基或卤素；　　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地是Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［３－１４］－环烷基或卤素，其可以是未取代的或取代的；　　Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地是氢、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［２－６］－链烯基、Ｃ↓［２－６］－炔基、Ｃ↓［３－１４］－环烷基、５至１４元杂芳基、Ｃ↓［６－１４－］芳基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１１］或Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］，其可以是未取代的或取代的；　　Ｘ是Ｎ或ＣＲ↑［１２］，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地是Ｈ、卤素或Ｃ↓［１－６］－烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-12-7 61/012,276式I化合物或可药用盐其中R1是C1-6-烷基、C3-14-环烷基、3至14元环杂烷基、C6-14芳基、C1-6-烷氧基、C1-6烷基C6-14芳基、C1-6烷基C3-14环烷基、C1-6烷基-3至14元环杂烷基、C1-6烷基-5至14元杂芳基、C1-6烷基OR7、C1-6烷基NR5R6、C1-6烷氧基C6-14芳基、C1-6烷基CN或C1-6烷基C(O)OR7，其可以是未取代的或者被一个或多个C1-6-烷基、C6-14-芳基、羟基、C1-6-烷基卤素、C1-6烷氧基卤素、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6烷基C6-14芳基、C(O)OR8、CN、氧代或NR9R10取代；R2是H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、羟基或卤素；R3和R4独立地是H、C1-6-烷基、C3-14-环烷基或卤素，其可以是未取代的或取代的；R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地是氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-14-环烷基、5至14元杂芳基、C6-14-芳基、C(O)OR11或C(O)R11，其可以是未取代的或取代的；X是N或CR12，其中R11和R12独立地是H、卤素或C1-6-烷基。FPA00001143237000011.tif2.权利要求1的式I化合物，其中R1是Cp6-烷基、C3_14-环烷基、C6_14芳基、3至14元 环杂烷基、Cp6烷基C6_14芳基、CV6烷基C3_14环烷基、Cp6烷基-3至14元环杂烷基或Cp6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：CT布雷恩，赵英伸，侯英，武成，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，阿斯泰克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]