吡咯烷酮、吡咯烷－２，５－二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺衍生物、组合物以及治疗癌症的方法技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）－（ＩＶ）的吡咯烷－２－酮、吡咯烷－２，５－二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺化合物以及制备这些化合物的方法。本发明专利技术还涉及包含吡咯烷－２－酮、吡咯烷－２，５－二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺化合物的药物组合物。本发明专利技术提供了通过对有需要的对象给予治疗有效量的本发明专利技术的吡咯烷－２－酮、吡咯烷－２，５－二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺化合物治疗细胞增殖性疾病（例如癌症）的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯烷酮、吡咯烷-2，5-二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺衍 生物、组合物以及治疗癌症的方法相关申请的交叉引用本申请要求保护2007年6月22日提交的第60/945，834号美国临时申请的权益，其全文并入此处作为参考。
技术介绍
癌症在美国是第二大死因，仅次于心脏病(Cancer Facts andFigures 2004， American Cancer Society，Inc.)。尽管随着癌症诊断和治疗技术的最新发展，手术治疗和 放射治疗可治愈早期确诊的癌症，但是现在对肿瘤转移性疾病的药物疗法大多只起到缓和 作用并很少能实现长期治愈。甚至随着最新的化学疗法进入市场，仍然需要在治疗耐药性 肿瘤中能够有效地以单一疗法或与现有药物结合作为一线治疗及二线和三线治疗的新药。癌细胞被定义为异质的(heterogeneous)。例如，在单种组织或细胞类型中，多种 突变“机制”可能导致癌症的发生。因此，从源自不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤中 得到的癌细胞之间往往存在异质性(heterogeneity)。经常观察到的与某些癌症相关的突 变“机制”可能因不同的组织类型的而异(例如，经常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可 能与经常观察到的导致白血病的突变“机制”不同)。因此，预测某种特定癌症是否会对特 定的化学治疗药物响应通常是困难的(Cancer Medicine，第5版，Bast等编辑，B. C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario)。乳腺癌是女性中最常见的非皮肤癌症，并且是女性第二大癌症死因，仅次于肺 癌(Cancer Facts and Figures 2004，American CancerSociety, Inc.)。现在对乳腺 癌的治疗选择包括外科手术、放射疗法以及使用药物如他莫昔芬(tamoxifen)、芳香酶 抑制剂、HERCEPTIN (曲妥珠单抗(trastuzurnab))、TAXOL (紫杉醇)、环磷酰 胺(cyclophosphamide)、甲氛蝶吟(methotrexate)、多柔比星(doxorubicin) ( 可霄素 (adriamycin))以及5_氟尿嘧啶(5_f Iuoruraci 1)的化学疗法/激素治疗。尽管癌症的检 测和治疗都有改善，但乳腺癌发病率自1980年以来持续增加。在2004年，预计女性新增约 215000例乳腺癌，预计男性新增约1450例乳腺癌。因此，需要用于治疗乳腺癌的新化合物 和方法。调节正常细胞的生长和分化的细胞信号传导途径的组成部分一旦失调，则会导 致细胞增殖性疾病和癌症。细胞信号转导蛋白的突变可能导致该蛋白以不合适的水平或 在细胞周期中不合适的时间表达或激活，这又可能导致不受控的细胞生长或细胞间附着 (attachment)性质的改变。例如，己发现由于突变、基因重排、基因扩增以及受体和配体两 者的过量表达导致的受体酪氨酸激酶失调与人类癌症的发生和发展有关。c-Met受体酪氨酸激酶是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)(也被称为分散因子 (scatter factor))的高亲和性受体。HGF与c_Met胞外配体结合区域的结合导致受体多 聚体化和c-Met胞内部分的多个酪氨酸残基磷酸化。c-Met的激活导致衔接蛋白(adaptor protein)如Gab_l、Grb_2、She以及c_Cbl的结合和磷酸化，和随后的信号转导蛋白如 PI3K、PLC- y、STAT、ERKl和2以及FAK的激活。c-Met和HGF在许多组织中表达，并且它们的表达一般主要限定在分别来源于上皮和间充质的细胞中。c-Met和HGF在人类癌症中为失调的，并且在疾病发展和转移期间导致细胞生长失调、肿瘤细胞传播以及肿瘤侵 袭(例如参见，Journal of Clinical Investigation 109:863—867(2002)以及 Cancer Cell，第5-6页，2004年7月)。在许多癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织高度表达， 并且其表达与较低的患者预后相关。(例如参见，Journal of Cellular Biochemistry 86:665-677(2002) ；Int. J. Cancer (Pred. Oncol. ) 74 301-309 (1997) ；Clinical Cancer Research 9 1480-1488 (2003)；以及 Cancer Research 62:589-596(2002))。无意受任何 理论所束缚，c-Met和HGF可能防止由DNA损害剂诱发的肿瘤细胞死亡，并可能导致肿瘤的 化学抗性和抗辐射性。无意受任何理论所束缚，c-Met抑制剂可在增殖性疾病包括乳腺癌的 治疗中用作治疗剂。(例如参见，Cancer and Metastasis Reviews 22:309-325(2003))。WO 2006/086484公开了吡咯_2，5_ 二酮化合物和吡咯烷_2，5- 二酮化合物以及制 备这些化合物的方法。所述化合物能选择性抑制c-Met的活性且可用于治疗细胞增殖性疾 病，例如癌症。需要开发更多的c-Met抑制剂来治疗癌症。本文中所引用的参考文献不被认为是所要求保护的本专利技术的现有技术。专利技术概述本专利技术提供了式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐R2JriR2 /R1嫁Q 嫁QxWmx4wli(I)(II)R2R2厂 Ijj R4^xnAr4xWmxWm(III)(丨 V)其中R1、R2 和 R3 独立地选自 H、F、Cl、Br、I、-NR7R8, -(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-ο-(C3-C9)环烷基和-O-(C3-C9) 取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；R4选自H、- (C1-C4)烷基和-(C1-C4)取代烷基；R5 选自 H、- (C1-C6)烷基、-CH2R6、-CONHR9、-COR10 和-SO2R11 ；R6 选自-O-P ( = 0) (OH)2, -O-P ( = 0) (-0H) (-O-(C1-C6)烷基)、-O-P ( = 0) (-0- (C1-C6)烷基)2、-O-P ( = 0) (-0H) (-0- (CH2)-苯基)、-O-P ( = 0) (-0- (CH2)-苯基)2、 羧基、氨基羧基和肽；R7和R8独立地选自H和-(C1-C6)烷基；R9、R1Q 和 R11 独立地选自 HJHR12a-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷 基、-(C3-C9)取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；Q选自吲哚基、取代吲哚基、芳基、杂芳基、杂环基和烷基；V和Z独立地选自0、S、H2 ；当V和Z均为0时，R4为-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)取代烷基；当Z和V均不为H2时，R5为H、- (C1-C6)烷基或-CH2R6 ；X 选自-CH2_、-NR12, S、0 和化学键；R12 选自 H、- (C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷 基、-O-(C1-C6)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物或其药学上可接受的盐：　　＊＊＊　　其中：　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）取代烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）环烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）取代环烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）环烷基和－Ｏ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；　　Ｒ↓［４］选自Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）取代烷基；　　Ｒ↓［５］选自Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［６］、－ＣＯＮＨＲ↓［９］、－ＣＯＲ↓［１０］和－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１１］；　　Ｒ↓［６］选自－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）↓［２］、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）↓［２］、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）－苯基）、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）－苯基）↓［２］、羧基、氨基羧基和肽；　　Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自Ｈ和－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；　　Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］独立地选自Ｈ、ＮＨＲ↓［１２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）取代烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）环烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；　　Ｑ选自吲哚基、取代吲哚基、芳基、杂芳基、杂环基和烷基；　　Ｖ和Ｚ独立地选自Ｏ、Ｓ、Ｈ↓［２］；当Ｖ和Ｚ均为Ｏ时，Ｒ↓［４］为－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）取代烷基；当Ｚ和Ｖ均不为Ｈ↓［２］时，Ｒ↓［５］为Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［６］；　　Ｘ选自－ＣＨ↓［２］－、－ＮＲ↓［１２］、Ｓ、Ｏ和化学键；　　Ｒ↓［１２］选自Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）取代烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）环烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）取代环烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）取代烷基；　　Ｗ选自－ＣＨ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-6-22 60/945834一种式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐其中R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br、I、-NR7R8、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C9)环烷基和-O-(C3-C9)取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；R4选自H、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)取代烷基；R5选自H、-(C1-C6)烷基、-CH2R6、-CONHR9、-COR10和-SO2R11；R6选自-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH2)-苯基)2、羧基、氨基羧基和肽；R7和R8独立地选自H和-(C1-C6)烷基；R9、R10和R11独立地选自H、NHR12、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；Q选自吲哚基、取代吲哚基、芳基、杂芳基、杂环基和烷基；V和Z独立地选自O、S、H2；当V和Z均为O时，R4为-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)取代烷基；当Z和V均不为H2时，R5为H、-(C1-C6)烷基或-CH2R6；X选自-CH2-、-NR12、S、O和化学键；R12选自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基和-C(＝O)-O-(C1-C6)取代烷基；W选自-CH2-、CO和化学键；和m为0、1或2。FPA00001038010800011.tif2.权利要求1的化合物，其中Q为吲哚基或被一个或多个独立地选自以下的取代基取 代的吲哚基F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氟取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9) 氟取代环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)氟取代烷基、-O-(C3-C9)环烷基和-O-(C3-C9) 氟取代环烷基、-芳基、-0-芳基、-ο- (C1-C4)烷基-芳基、-ο- (C1-C4)烷基-杂环和-S (= 0) 2~ (C1-C6)焼基。3.权利要求1的化合物，其中V为0。4.权利要求3的化合物，其中Z为0，且R4为-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)取代烷基。5.权利要求3的化合物，其中Z为S或H2。6.权利要求1的化合物，其中V为S。7.权利要求6的化合物，其中Z为0或H2。8.权利要求1的化合物，其中V为H2。9.权利要求8的化合物，其中Z为0、S或H2。10.权利要求1的化合物，其中W为-CH2-。11.权利要求10的化合物，其中m为1。12.权利要求11的化合物，其中X为化学键。13.权利要求1的化合物，其中R5为H。14.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自4-(5，6-二氢-4!1-吡咯并[3，2，l_ij] 喹啉-1-基)-3- (1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(3R，4R) -4- (5,6- 二氢-4H-吡咯并[3， 2，Ι-ij]喹啉-1-基)-3- (1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(3R，4R) -3- (5,6- 二氢-4H-批 咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基)-4-(1Η-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(士)-反式_3_(5， 6- 二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4- (1H-吲哚_3_基)-吡咯烷-2-酮、(3R， 4R) -4- (5,6- 二氢-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-1-基)-3- (1H-吲哚-3-基)_5_ 硫代-吡 咯烷-2-酮、(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲 哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮、1-[ (...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建强，SM阿利，E凯勒赫，刘彦彬，J希尔，MA亚西威尔，
申请(专利权)人：艾科尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]