3-取代的2-氨基吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术提供了如式(I)所示的化合物(式(I))及其药学可接受的盐，其中Q、X％X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及3-取代的2-胺基吲哚衍生物及类似物、其制备方法、含其的药物组合物及其在治疗中的应用，尤其是在治疗或预防与GPR43受体有关的病症，如糖尿病、肥胖症和炎症性肠病中的应用。
技术介绍
目前许多正在开发的药物项目着眼于靶向厌食和降糖肠肽的释放，因为越来越多的证据表明，肠道L-细胞中肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌增强可以对糖尿病患者和肥胖症患者带来有益效果。已知在生理条件下，健康对象的结肠中由尾区肠道的粗纤维材料的细菌发酵形成的短链脂肪酸(SCFA)达到高浓度。不易消化的和发酵性的膳食纤维，以及SCFA自身，已被证实能增加人体内GLP-1和PYY的分泌(Zhouetal.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2008,vol.295(5),pp.E1160-E1166)，而PYY分泌增强被认为是联系腔内SCFA与改变肠蠕动之间的纽带(Dumoulinetal.,Endocrinology,1998,vol.139(9),pp.3780-3786)。SCFA起到本地营养源的作用，同时还能通过激活G蛋白偶联游离脂肪酸受体，GPR41(FFAR3)和GPR43(FFAR2)来触发细胞特异性信号传导(Brownetal.,J.Biol.Chem.,2003,vol.278(13),pp.11312-11319)。这两种受体通过免疫染色分布在结肠L细胞的发现(Tazoeetal.,Biomed.Res.,2009,vol.30(3),pp.149-156)，表明短链脂肪酸可以利用这个途径来调节L细胞功能。除了L细胞，GPR43也在胰岛，白色脂肪组织、骨髓和脾脏中表达。GPR43敲除小鼠糖耐量受损，并伴随胰岛素分泌减少和GLP-1分泌降低(Tolhurstetal.,Diabetes,2012,vol.61,pp.364-371)。它们增加了脂肪量和轻度增加了食物摄入量。由此可以推断，GPR43受体的激活可带来有益于糖尿病和肥胖症治疗的效果。GPR43也在多种免疫细胞中表达，因此可为一种潜在治疗某些炎症性疾病和病症的方案(BindelsLB,DewulfEM,DelzenneNM.,TrendsPharmacolSci.,2013,34(4),pp.226-32；MaciaLetal.,NatCommun,2015,6,article6734；andSmith,PMetal.,Science,2013,341(6145),pp.569-573)。因此，目前亟需激活GPR43受体的化合物。本领域中已知某些3-取代-2-氨基吲哚类似物。WO2004/060893描述了一大类能用于治疗通过钾通道调节的多种疾病的此类化合物。其他取代吲哚类似物从WO2012/064897、WO2005/023818、WO2011/140164、WO2011/153553和US2014/0018361中知晓。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了一种如式(I)所示的化合物：或其药学可接受的盐，其中，Q代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-；R代表氢原子或C1-C6烷基；m为1或2；X4代表N或CR4；X5代表N或CR5；X6代表N或CR6；X7代表N或CR7；条件是：X4、X5、X6和X7中的一个或两个代表氮原子；R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被至少一个卤原子取代；R3代表可包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3-10元环，所述的3-10元环可选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个C1-C6烷基所取代；R4、R5和R6各自独立地代表氢原子或卤原子、或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、NR12R13、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；R7代表氢原子或卤原子、NR9R10、或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C5-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、3-11元饱和杂环基、3-11元饱和杂环基氧基、C6-C10芳基或杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基本身各自可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基的取代基所取代；R8代表氢原子；R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C6烷基或-(CH2)p-R11，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；p为0或1；R11代表C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基；且R12和R13各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基。本专利技术中，除非另有说明，“烷基”取代基或取代基中的烷基结构可以是直链或支链。烷基基团/结构的实例包括甲基、乙基、正丙基，异丙基，正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。“卤代烷基”取代基或取代基中的卤代烷基结构是指烷基基团或结构中一个或多个，如一个、两个、三个、四个或五个，氢原子独立地被卤素原子所替代，例如被氟、氯、溴或碘原子所替代。卤代烷基基团/结构的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。“环烷基”取代基或取代基中的环烷基结构是指包含，如3-8个碳原子，的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有说明，环烷基取代基或结构可以包括单环、双环(例如稠或螺)和多环的烃基环。“烯基”取代基或取代基中的烯基结构是指具有一个或多个碳碳双键的不饱和烷基或结构。烯基取代基/结构的例子包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基。“环烯基”取代基或取代基中的环烯基结构是指具有一个或多个碳碳双键且含有，如3-8个碳原子，的不饱和烃基环，其实例包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另有说明，环烯基取代基或结构可以包括单环、双环(例如稠或螺)和多环烃基环。“C6-C10芳基”取代基是指衍生自含有6-10个碳原子的芳香烃取代基。所述的芳基可以是单环或多环(例如双环)，其两个或两个以上的环互相稠合，实例包括苯基、1-萘基和2-萘基。正如本文中所用，术语“芳基”也包括一芳香环与一个或多个非芳香环，如茚满基和四氢萘基，稠合得到的取代基。芳基基团可在任何合适的环原子上成键。“杂芳基”取代基是5-10元芳基，其中1-4个环碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所替代。所述的杂芳基可以在任何合适的环原子(即在所述的杂芳基环系的任何碳或杂原子上)上成键。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的化合物：或其药学可接受的盐，其中，Q代表‑O‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑SO2NR‑、‑SO2(CH2)m‑或‑SO2O‑；R代表氢原子或C1‑C6烷基；m为1或2；X4代表N或CR4；X5代表N或CR5；X6代表N或CR6；X7代表N或CR7；条件是：X4、X5、X6和X7中的一个或两个代表氮原子；R1和R2各自独立地代表氢原子或C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基或C1‑C6烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被至少一个卤原子取代；R3代表可包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3‑10元环，所述的3‑10元环可选地被至少一个独立地选自：卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5‑6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基取代基本身可选地被至少一个C1‑C6烷基取代；R4、R5和R6各自独立地代表氢原子或卤原子、或C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6卤代烷基、NR12R13、C3‑C8环烷基或C5‑C8环烯基；R7代表氢原子或卤原子、NR9R10、或C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C2‑C6烯基、C5‑C8环烯基、C1‑C6烷氧基、C3‑C8环烷基氧基、3‑11元饱和杂环基、3‑11元饱和杂环基氧基、C6‑C10芳基或杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C8环烷基、苯基和饱和或不饱和的5‑6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C8环烷基、苯基或饱和或不饱和的5‑6元杂环基本身各自可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基和C3‑C6环烷基的取代基所取代；R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1‑C6烷基或‑(CH2)p‑R11，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1‑C3烷基和C1‑C3烷氧基的取代基所取代；p为0或1；R11代表C3‑C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5‑6元杂环基；且R12和R13各自独立地代表氢原子或C1‑C6烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.25 GB 1411236.11.一种如式(I)所示的化合物：或其药学可接受的盐，其中，Q代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-；R代表氢原子或C1-C6烷基；m为1或2；X4代表N或CR4；X5代表N或CR5；X6代表N或CR6；X7代表N或CR7；条件是：X4、X5、X6和X7中的一个或两个代表氮原子；R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被至少一个卤原子取代；R3代表可包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3-10元环，所述的3-10元环可选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基取代基本身可选地被至少一个C1-C6烷基取代；R4、R5和R6各自独立地代表氢原子或卤原子、或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、NR12R13、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；R7代表氢原子或卤原子、NR9R10、或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C5-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、3-11元饱和杂环基、3-11元饱和杂环基氧基、C6-C10芳基或杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基本身各自可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基的取代基所取代；R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C6烷基或-(CH2)p-R11，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；p为0或1；R11代表C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基；且R12和R13各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中X4和X6为N，X5为CR5和X7为CR7。3.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中Q代表-SO2-。4.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中R1和R2均为氢原子。5.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中R3代表可包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子的不饱和的6-10元环，该环可选地被如权利要求1中所定义的取代基取代。6.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中R3代表苯基或吡啶基，其各自可选地被如权利要求1中所定义的取代基取代。7.如权利要求5或6所述的化合物，其中R3中可选的取代基选自：氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、C1-C3烷氧基和甲基吗啉基。8.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中R7代表如下所示的基团：其中，XA代表N或CH；XB各自独立地代表单键或-C(R14)2-，且至少有一个XB代表-C(R14)2-；R14各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；XC代表-O-、-S-、-C(R15)2-或-NR15-；R15各自独立地代表氢原子或卤原子或C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，或两个R15可一起代表-(C(R18)2)n-，其中R18各自独立地代表氢原子或卤原子且n为2、3、4或5；R16各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；或两个R16可一起代表-(C(R19)2)q-，其中R19各自独立地代表氢原子或卤原子且q为2、3、4或5；且，R17各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；或两个R17可一起代表-(C(R20)2)t-，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·巴克，理查德·达文波特，罗伯特·唐纳姆，威廉·法纳比，安妮·戈德比，邓肯·汉娜，大卫·哈里森，亨瑞特·威廉斯，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP