环己烯‑1‑基‑吡啶‑2‑基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐；用于制备本发明专利技术化合物的方法及其治疗用途。本发明专利技术还提供了药物活性剂的组合以及药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术一般涉及激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的化合物。本专利技术还涉及所述sGC激活剂在治疗青光眼和在降低眼内压例如与青光眼和高眼压相关的眼内压中的用途。专利技术背景眼疾病青光眼的特征在于因视神经受到不可逆性损伤导致的视觉功能的永久性丧失。几种在形态或功能上不同的类型的青光眼典型地特征在于不期望的眼内压(IOP)升高，将其视为在原因上与该病的病理学过程相关。持续性升高的IOP与视网膜神经节细胞进行性丧失、视神经损伤相关，最终导致视觉功能丧失。在一些病例中，高眼压，即其中IOP升高的病症，可以以无明显视觉功能丧失的情况呈现。然而，具有高眼压的患者被视为处于最终发生与青光眼相关的视力丧失的高风险中。因此，降低IOP是目前用于青光眼患者和具有高眼压患者的治疗目的，以便降低青光眼视网膜病变的可能性或其严重性。令人遗憾地，许多个体在使用现存青光眼疗法治疗时没有良好响应。称为血压正常或低张力青光眼患者的患者具有相对低的IOP，而以青光眼视野丧失形式呈现。这些患者可以得益于降低和控制IOP的活性剂，因为早期检测到并且迅速治疗的青光眼可以减少或延迟视觉功能丧失。已经证实有效地降低IOP的常规治疗剂包括降低房水产生的活性剂和增加流出便利性的活性剂。这类活性剂通常通过两种途径之一施用；通过直接应用于眼局部施用或通过口服施用。然而，这些活性剂中的许多存在相关的副作用，这些副作用可以使得它们作为眼用治疗剂是不期望的。可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是用于几种细胞类型中的第二信使一氧化氮(NO)的受体酶，所述细胞类型包括肌细胞、上皮细胞、神经元细胞和内皮细胞。在人类中，功能性sGC是由合并了具有血红素辅基的β1亚单位的α1或α2亚单位组成的异二聚体。在生理学条件下，NO结合sGC的辅基血红素，其活化酶来催化鸟苷-5’-三磷酸(GTP)转化成环鸟苷一磷酸(cGMP)。cGMP是第二信使，由此通过激活cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)同种型、磷酸二酯酶和cGMP门控离子通道发挥其作用。在如此进行的过程中，sGC由此可以调节大量与疾病相关的途径，包括高血压(动脉和肺)、心力衰竭、动脉粥样硬化、勃起功能障碍、肝硬化和肾纤维化。在上述举出的病理学病症中，延长的氧化性应激可以导致不能被NO活化的sGC的血红素基团氧化(从二价铁态到三价铁态)，并且可以促成疾病过程恶化。作为sGC氧化和对NO无应答的结果，内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定型或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗死、中风或勃起功能障碍得到恶化。因此，药理学刺激或激活sGC提供校正cGMP产生的可能性并且由此使得治疗和/或预防这类障碍成为可能。对于这种尝试，存在已经鉴定的两类化合物，包括NO-不依赖性/还原血红素依赖性sGC刺激剂和NO-不依赖性/血红素不依赖性sGC激活剂。sGC刺激剂依赖于血红素，但一旦sGC被氧化，则它们为无活性的。另一方面，sGC激活剂甚至在疾病组织中不存在一氧化氮(NO)和/或在氧化性应激诱导的sGC氧化条件下仍然活化该酶以生成cGMP。因此，这些情况中的sGC活性将被sGC激活剂、而不被sGC刺激剂校正，并且具有在许多因NO途径中的缺陷性信号传导、特别是氧化性应激后导致的疾病中提供益处的潜能。专利技术概述本专利技术部分涉及新的sGC激活剂及其在治疗疾病中的用途。在一个方面，本文提供的sGC激活剂适用于治疗人患者或其它哺乳动物中的青光眼的方法中。本专利技术还涉及降低或控制人患者或其它哺乳动物中的正常或升高的IOP的方法。具体地，本专利技术提供了通过施用下文所述的sGC激活剂化合物治疗和/或预防青光眼的方法。在眼中，通过小梁外流途径，70-80％的眼房水可以正常地脱离眼的前房并且降低眼内压(IOP)，小梁外流途径在原发性开角型青光眼(POAG)中受到病理性损伤。认为氧化性应激是可能对由POAG中IOP升高导致的/导致POAG中IOP升高的小梁网功能产生负面影响的潜在因素。活性氧类别(ROS)不仅降低一氧化氮(NO)的生物利用度，而且使sGC氧化还原平衡向其氧化形式移动，如前面提及的对NO无应答。sGC的氧化形式的选择性活化应当仅靶向推定靶组织(小梁网/Schlemm管组织)中的酶的患病状态，由此提供针对青光眼的高度创新疗法，其应当对目前疗法具有辅助性作用。在本专利技术的一个方面，提供了sGC激活剂及其盐，其具有式(I)的结构：其中变量如下文所定义。本专利技术的一些实施方案包括组合物或方法，其包括或使用能够活化sGC的化合物，从而调节眼的眼内压。通过活化sGC受体活性，本专利技术一些实施方案的主题化合物由此可用于降低和/或控制与正常张力青光眼、高眼压和青光眼相关的IOP，包括人和其它温血动物中的原发性开角型青光眼。当用于这类应用中时，可以将所述化合物配制成适合于局部递送于眼的药物组合物。上述简要概述广泛地描述了本专利技术一些实施方案的特征和技术优点。另外的特征和技术优点在如下详细的专利技术描述中描述。本专利技术的描述本文所用的术语“sGC激活剂”是能够调节sGC活性以产生cGMP信号传导、对一氧化氮无应答的化合物。相反，“sGC刺激剂”是指能够与一氧化氮一起起协同作用并且可以直接刺激cGMP产生的化合物，只要还原血红素结构域存在于该酶中。在第一个实施方案中，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或1；X是N或CH；Z是N(H)、O或CH2；Z1是CR4或N；R是氢、C1-C4烷基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R1是氢、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基；R2是被如下基团N-取代的哌啶基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、S(O)2C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)C1-C4链烯氧基、杂芳基或CO(O)2苄基，其中环烷基各自任选被羟基取代，并且烷基或烷氧基各自任选被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基取代，并且其中杂芳基各自具有5或6个环原子、1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且任选被1或2个C1-C4烷基取代基取代，所述哌啶基环还任选被羟基取代；R3是氢、卤素或C1-C4烷基；或者R2和R3一起形成5或6元稠合饱和氮杂环，其任选被苄基或者5或6元杂芳基甲基取代，所述杂芳基具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；R4是氢或C1-C4烷基；R5和R5a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且当n是0时，R6和R6a各自是氢，并且当n是1时，R6和R6a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者R6和R6a一起形成螺环环丙基环。第一个实施方案的一些化合物包括下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH；Z是O或CH2；R是C1-C4烷基或三氟甲基；R1和R4各自独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基；或者R4是卤代C1-C4烷基；R2是被如下基团N-取代的哌啶基：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、任选被羟基或氨基取代的C(O)C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或1；X是N或CH；Z是N(H)、O或CH2；Z1是CR4或N；R是氢、C1‑C4烷基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R1是氢、卤素、C1‑C4烷基或三氟甲基；R2是被如下基团N‑取代的哌啶基：C1‑C4烷基、C3‑C6环烷基、卤代C1‑C4烷基、C(O)C1‑C4烷基、S(O)2C1‑C4烷基、C(O)C3‑C6环烷基、C(O)卤代C1‑C4烷基、C(O)C1‑C4烷氧基、C(O)C1‑C4链烯氧基、杂芳基或CO(O)2苄基，其中环烷基各自任选被羟基取代，并且烷基或烷氧基各自任选被羟基、C1‑C4烷氧基或C3‑C6环烷基取代，并且其中杂芳基各自具有5或6个环原子、1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且任选被1或2个C1‑C4烷基取代基取代，所述哌啶基环进一步任选被羟基取代；R3是氢、卤素或C1‑C4烷基；或者R2和R3一起形成任选被苄基或者5或6元杂芳基甲基取代的5或6元稠合饱和氮杂环，所述杂芳基具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；R4是氢或C1‑C4烷基；R5和R5a独立地选自氢和C1‑C4烷基；或者R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且当n是0时，R6和R6a各自是氢，并且当n是1时，R6和R6a独立地选自氢和C1‑C4烷基；或者R6和R6a一起形成螺环环丙基环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.02 US 62/020,187;2015.03.03 US 62/127,535;1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或1；X是N或CH；Z是N(H)、O或CH2；Z1是CR4或N；R是氢、C1-C4烷基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R1是氢、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基；R2是被如下基团N-取代的哌啶基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、S(O)2C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)C1-C4链烯氧基、杂芳基或CO(O)2苄基，其中环烷基各自任选被羟基取代，并且烷基或烷氧基各自任选被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基取代，并且其中杂芳基各自具有5或6个环原子、1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且任选被1或2个C1-C4烷基取代基取代，所述哌啶基环进一步任选被羟基取代；R3是氢、卤素或C1-C4烷基；或者R2和R3一起形成任选被苄基或者5或6元杂芳基甲基取代的5或6元稠合饱和氮杂环，所述杂芳基具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；R4是氢或C1-C4烷基；R5和R5a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且当n是0时，R6和R6a各自是氢，并且当n是1时，R6和R6a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者R6和R6a一起形成螺环环丙基环。2.式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH；Z是O或CH2；R是C1-C4烷基或三氟甲基；R1和R4各自独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基；或者R4是卤代C1-C4烷基；R2是被如下基团N-取代的哌啶基：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、任选被羟基或氨基取代的C(O)C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、S(O)2C3-C6环烷基或C(O)杂芳基，所述杂芳基具有5或6个环原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；R3是氢或C1-C4烷基；或者R2和R3一起形成任选被苄基或5、6、9或10元杂芳基甲基取代的6元稠合饱和氮杂环，所述杂芳基具有1或2个环和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；R5和R5a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且R6和R6a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者R6和R6a一起形成螺环环丙基环。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是O。4.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是N-取代的哌啶-4-基，其中N-取代基是卤代C1-C4烷基、C(O)环丙基、S(O)2环丙基、S(O)2)C1-C4烷基、C(O)环丁基、C(O)N(C1-C4烷基)2、C(O)C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基或被羟基或氨基取代的C(O)C1-C4烷基。5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是N-取代的哌啶-4-基，其中N-取代基是2，2，2-三氟乙基、C(O)环丙基、C(O)(1-羟基乙基)、S(O)2乙基、S(O)2环丙基、C(O)乙基、C(O)异丙基、C(O)N(甲基)2或C(O)N(乙基)2。6.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基，并且R3和R4是氢。7.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R4是氢；并且R3是乙基。8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R5是甲基，并...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·M·亚当斯，D·贝朗格，D·贝文，P·博尔达克，江原建，L·费拉拉，嵇楠，加藤充典，E·梅莱迪斯，茂木宗人，J·J·鲍尔斯，G·普拉桑纳，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH