治疗癌症和预防癌症耐药性的方法技术

本文提供使用G9a拮抗剂例如来治疗个体中的癌症和/或预防耐药性的方法。例如，提供了一种治疗个体中的癌症的方法，其包括向该个体单独施用G9a拮抗剂或联合癌症治疗剂施用G9a拮抗剂。在一些实施方案中，G9a拮抗剂增加癌症敏感性时段或者延迟癌症抗性的产生。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本专利申请要求在2014年6月23日提交的序列号为62/015,932的美国申请的优先权的权益，该申请通过引用并入本文。领域本文提供了使用本文所描述的G9a拮抗剂治疗和/或预防癌症耐药性的方法。背景对癌症药物的抗性的相对快速获得仍然是成功的癌症治疗的一个主要障碍。大量用来阐明此类耐药性的分子基础的努力已经揭示了多种机制，包括药物外排、靶标的药物结合缺陷型突变体的获得、占用备选的存活途径和外遗传改变。此类机制一般被认为反映了在药物治疗期间选择的肿瘤细胞群体内存在罕见、随机的赋予耐受性的遗传改变。参见Sharma等,Cell141(l):69-80(2010)。在癌症治疗中观察到的日益增多的现象是所谓的“再治疗应答”。例如，对用EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗应答良好且后来经历治疗失败的一些非小细胞肺癌(NSCLC)患者在“药品假期”后表现出对EGFRTKI再治疗的二次应答。参见Kurata等,Ann.Oncol.15:173-174(2004)；Yano等,Oncol.Res.15:107-111(2005)。对几种其它癌症治疗剂良好地建立了类似的再治疗应答。参见Cara和Tannock,Ann.Oncol.12:23-27(2001)。此类发现表明，对癌症药物的获得性抗性可能涉及可逆的“药物耐受”状态，其机理基础仍有待确定。虽然在表现出获得性耐药性的许多癌症患者中确实已经鉴别出一些赋予抗性的特异性突变，但是突变和非突变机制对耐药性的相对贡献以及肿瘤细胞亚群的作用仍有些不清楚。需要新型治疗方法来成功地解决癌细胞群体内的异质性和耐药物治疗的癌细胞的出现。概要本文提供使用G9a拮抗剂(例如)来治疗个体中的癌症和/或预防耐药性的方法。例如，提供了一种治疗个体中的癌症的方法，其包括向该个体单独施用G9a拮抗剂或联合癌症治疗剂施用G9a拮抗剂。在一些实施方案中，个体被选择来使用癌症治疗剂(例如，靶向治疗、化学治疗和/或放射治疗)进行治疗。在一些实施方案中，个体在用癌症治疗剂治疗前开始包括施用G9a拮抗剂的治疗。在一些实施方案中，个体同时接受包括G9a拮抗剂和癌症治疗剂的治疗。在一些实施方案中，G9a拮抗剂增加癌症敏感性时段和/或延迟癌症抗性的产生。本文还提供使用G9a拮抗剂和癌症治疗剂(例如，靶向治疗、化学治疗和/或放射治疗)的联合治疗。具体来说，本文提供治疗个体中的癌症的方法，其包括向该个体施用(a)G9a拮抗剂和(b)癌症治疗剂(例如，靶向治疗、化学治疗和/或放射治疗)。在一些实施方案中，G9a拮抗剂和癌症治疗剂的各自的量有效增加癌症敏感性时段和/或延迟癌细胞对癌症治疗剂的抗性的产生。在一些实施方案中，G9a拮抗剂和癌症治疗剂的各自的量有效增强包括癌症治疗剂的癌症治疗的功效。例如，在一些实施方案中，与包括施用有效量的癌症治疗剂而不施用(不存在)G9a拮抗剂的治疗(例如，护理治疗标准)相比，G9a拮抗剂和癌症治疗剂的各自的量有效增强功效。在一些实施方案中，与包括施用有效量的癌症治疗剂而不施用(不存在)G9a拮抗剂的治疗(例如，护理治疗标准)相比，G9a拮抗剂和癌症治疗剂的各自的量有效增加应答(例如，完全应答)。本文还提供了增强包括癌症治疗剂的癌症治疗在个体中的功效的方法，其包括向该个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂和(b)有效量的癌症治疗剂。本文提供治疗个体中的癌症的方法，其中癌症治疗包括向该个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂和(b)有效量的癌症治疗剂，其中与包括施用有效量的癌症治疗剂而不施用(不存在)G9a拮抗剂的治疗(例如，护理治疗标准)相比，所述癌症治疗具有增强的功效。此外，本文提供在个体中延迟和/或预防癌症对癌症治疗剂的抗性的产生的方法，其包括向该个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂和(b)有效量的癌症治疗剂。本文提供治疗具有增加的对癌症治疗剂产生抗性的可能性的癌症个体的方法，其包括向该个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂和(b)有效量的癌症治疗剂。本文还提供了在癌症个体中增加对癌症治疗剂的敏感性的方法，其包括向该个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂和(b)有效量的癌症治疗剂。本文还提供了在癌症个体中延长癌症治疗剂敏感性时段的方法，其包括向该个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂和(b)有效量的癌症治疗剂。本文提供延长癌症个体对癌症治疗剂的应答的持续时间的方法，包括向该个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂和(b)有效量的癌症治疗剂。在任一所述方法的一些实施方案中，癌症治疗剂是靶向治疗。在一些实施方案中，靶向治疗是EGFR拮抗剂、RAF抑制剂和/或PI3K抑制剂中的一个或多个。在任一所述方法的一些实施方案中，靶向治疗是EGFR拮抗剂。在任一所述方法的一些实施方案中，EGFR拮抗剂是N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，EGFR拮抗剂是N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。在一些实施方案中，EGFR拮抗剂是N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺、二4-甲基苯磺酸盐或其药学上可接受的盐(例如，拉帕替尼(lapatinib))。在任一所述方法的一些实施方案中，靶向治疗是RAF抑制剂。在一些实施方案中，RAF抑制剂是BRAF抑制剂。在一些实施方案中，RAF抑制剂是CRAF抑制剂。在一些实施方案中，BRAF抑制剂是维罗非尼(vemurafenib)。在一些实施方案中，RAF抑制剂是3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐(例如，AZ628(CAS号878739-06-1))。在任一所述方法的一些实施方案中，靶向治疗是PI3K抑制剂。在任一所述方法的一些实施方案中，癌症治疗剂是化学治疗。在任一所述方法的一些实施方案中，化学治疗是紫杉烷。在一些实施方案中，紫杉烷为紫杉醇(paclitaxel)。在一些实施方案中，紫杉烷为多西他赛。在任一所述方法的一些实施方案中，化学治疗是铂剂。在一些实施方案中，铂剂是卡铂。在一些实施方案中，铂剂是顺铂。在任一所述方法的一些实施方案中，化学治疗是紫杉烷和铂剂。在一些实施方案中，紫杉烷为紫杉醇。在一些实施方案中，紫杉烷为多西他赛。在一些实施方案中，铂剂是卡铂。在一些实施方案中，铂剂是顺铂。在任一所述方法的一些实施方案中，化学治疗是长春花生物碱(vincaalkyloid)。在一些实施方案中，长春花生物碱是长春瑞宾。在任一所述方法的一些实施方案中，化学治疗是核苷类似物。在一些实施方案中，核苷类似物是吉西他滨。在任一所述方法的一些实施方案中，癌症治疗剂是放射治疗。在任一所述方法的一些实施方案中，G9a拮抗剂是G9a小分子拮抗剂。可以用于实践某些实施方案的G9a小分子拮抗剂的实例包括式I的化合物、其异构体或异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。式I化合物，也称为UNC0638，在本文称为G9ai-2，是针对G9a和GLP的强力的、有选择性的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在个体中治疗癌症的方法，其包括向所述个体施用(a)G9a拮抗剂和(b)癌症治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.23 US 62/015,9321.一种在个体中治疗癌症的方法，其包括向所述个体施用(a)G9a拮抗剂和(b)癌症治疗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述G9a拮抗剂和所述癌症治疗剂各自的量有效增加癌症敏感性时段和/或延迟细胞对所述癌症治疗剂的抗性的产生。3.一种增强包括癌症治疗剂的癌症治疗在个体中的功效的方法，其包括向所述个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂。4.一种在个体中治疗癌症的方法，其中癌症治疗包括向所述个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂和(b)癌症治疗，其中与包括施用有效量的所述癌症治疗剂而不施用(不存在)所述G9a拮抗剂的治疗(例如，护理治疗标准)相比，所述癌症治疗具有增强的功效。5.一种在个体中延迟和/或预防癌症对癌症治疗剂的抗性的产生的方法，其包括向所述个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂。6.一种治疗具有增加的对癌症治疗剂产生抗性的可能性的癌症个体的方法，其包括向所述个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂和(b)有效量的所述癌症治疗剂。7.一种在癌症个体中增加对癌症治疗剂的敏感性的方法，其包括向所述个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂。8.一种在癌症个体中延长癌症治疗剂敏感性时段的方法，其包括向所述个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂。9.一种延长癌症个体对癌症治疗的应答的持续时间的方法，其包括向所述个体施用(a)有效量的G9a拮抗剂。10.根据权利要求3、5、7、8或9中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括(b)向所述个体施用有效量的所述癌症治疗剂。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述G9a拮抗剂是抗体抑制剂、结合小分子抑制剂、结合多肽抑制剂和/或多核苷酸拮抗剂。12.根据权利要求11所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·克拉森，G·D·古勒尔，R·皮蒂，JP·斯蒂芬，C·A·廷德尔，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US