尿酸化剂和结晶抑制剂的组合制剂以及其用于治疗或预防磷酸盐或磷酸钙诱导的肾结石的应用制造技术

本发明专利技术涉及至少一种尿酸化剂与至少一种磷酸钙结晶抑制剂的单独、依序或同时的组合的用途，其用于尿液酸化，并且因此预防产生磷酸钙过饱和的pH和随之发生的肾结石。

A combination of a formulation of an inhibitor and a crystalline inhibitor and the use thereof for the treatment or prevention of phosphate or calcium phosphate induced nephrolithiasis

The present invention relates to at least one uric acid agent and at least one kind of calcium phosphate crystallization inhibitors alone, according to the order or at the same time the use of combination, which is used for acidification of urine, and thus prevent the supersaturation of calcium phosphate pH and consequent renal calculi.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及至少一种尿酸化剂与至少一种磷酸钙结晶抑制剂的单独、依序或同时的组合的用途，其用于尿液酸化，并且因此预防产生磷酸钙过饱和和随之发生的肾结石的pH。
技术介绍
尿液酸化不是一轻松的任务并且当今众所周知如量为约1克/天的氯化铵或精氨酸的物质能够降低尿pH值。这是因为其充当氢离子到肾单位的载剂，在肾单位中其被释放并且从而酸化尿液。继续使用这些产物的主要问题是在极长的时间段期间其当被消耗时不再有效。也已知食用浆果(如蓝莓)使尿液显著酸化，其中优势在于这种作用得以维持，甚至当食用浆果的时间延长时仍如此。酸化过程的准确机制并不已知，但已经鉴别出可以带来这种酸化能力的这种果实的一些组分(Raz R，Chazan B，Dan M.蔓越橘果汁和尿道感染(Cranberry Juice and Urinary Tract Infection).《临床感染性疾病(Clin Infect Dis)》2004；38(10)：1413-1419)。现在已知针对高于6.2的尿pH值，人类尿液相对于磷酸钙始终是过饱和的，所述磷酸钙可以结晶为透钙磷石(动力学上有利的形式)或羟基磷灰石(热力学上稳定的形式)。这些高尿pH值有时与严格的素食性饮食的食用、碳酸饮料的过量摄取或解酸剂的食用相关。由于这个原因，改变这些习惯有时可以足以预防这些高尿pH值，但令人遗憾地在多数情况下其并未实现。另一方面，在肾单位水平下氢离子的机制也改变，称为肾管酸中毒，其阻止酸化尿液，这是为何这些个体的尿液pH持续地高于6的原因，并且在这些情况下意图酸化尿液的所有程序均失败(Rodriguez Soriano J.肾管酸中毒：临床实体(Renal tubular acidosis：the clinical entity).《美国肾脏病学会杂志(J Am Soc Nephrol)》2002；13：2160-2170)。磷酸钙晶体在过饱和尿液中的形成，即pH值高于6.2，也取决于结晶抑制剂的存在。在这种情况下，已描述具有这种能力的若干物质，其中值得注意的是柠檬酸酯、焦磷酸酯以及植酸酯(16-18)。在这些物质中，仅柠檬酸酯和植酸酯可以口服投予，因为焦磷酸酯在胃中水解并且因此其不按原样吸收(Grases F，Ramis M，Costa-Bauzá A.与其它聚磷酸酯的作用相比，植酸酯和焦磷酸酯对透钙磷石和羟基磷灰石结晶的影响(Effects of phytate and pyrophosphate on brushite and hydroxyapatite crystallization.Comparison with the action of other polyphosphates.)《泌尿科学研究(Urol Res)》2000；28：136-140)。除是结晶抑制剂以外，柠檬酸酯是极有效的尿碱化，因此，除了患有肾管酸中毒的具有特定治疗的患者以外，由于柠檬酸酯不能降低尿液pH，其将不适用于问题由高水平的尿pH造成的患者。因此，在目前可以口服递送的结晶抑制剂中，剩下的只有植酸酯。众所周知植酸的离子物质(植酸根)具有抑制生物体液中钙盐的产生的能力，降低罹患钙肾结石(Grases F，Isern B，Sanchis P，Perello J，Torres JJ，Costa-Bauza A.在形成肾结石中植酸酯充当抑制剂(Phytate acts as an inhibitor in formation of renal calculi).《生物科学前沿杂志(Front Biosci)》2007；12：2580-2587)和罹患其它病理性钙化(Grases F，Sanchis P，Perello J，Isern B，Prieto RM，Fernandez Palomeque C，Torres JJ.结晶抑制剂对通过维生素D诱导的血管钙化的影响.史泊格-多利大鼠中的初步研究(Effect of crystallization inhibitors on vascular calcifications induced by Vitamin D.A pilot study in Sprague-Dawley rats)《循环杂志(Circ J)》2007；71(7)：1152-1156)的风险。又已知发现于哺乳动物的组织和体液中的植酸酯主要来自饮食。在一些情况下，非感染性磷酸盐肾结石还可以与高钙尿相关。对这种结石的预防性治疗主要基于实施膳食测量以降低尿pH。由于这个原因，建议降低对蔬菜的过量食用，避免柑桔类，避免碳酸饮料和解酸剂，增加动物蛋白质的摄取并且食用蓝莓。如果其也与高钙尿相关，那么取决于高钙尿的类型，其必须经过适当地处理。除与磷酸盐结石的发生相关以外，尿液中磷酸钙晶体的存在可以经由异相成核机制诱导产生草酸钙结石(明显‘纯’)，并且形成混合的草酸钙/磷酸钙肾结石。因而存在对能够以有效并且受控方式降低尿液的pH以防止磷酸钙过饱和以及伴随其的结石的需求。本专利技术描述本专利技术提供一种用于通过组合使用尿酸化剂和钙盐的结晶抑制剂来治疗并且预防磷酸钙或磷酸钙诱导的草酸钙结石的方法。这两种类型化合物的组合产生协同作用，其能够增加磷酸钙沉淀所消耗的时间、形成肾结石的第一阶段。如通过所提供的实验证据所证明，可以推断出对于相同量的抑制剂，其抑制能力通过降低介质的pH显著增加，这是迄今为止未知的一个事实；并且证实尿酸化与结晶抑制之间存在协同作用。考虑到这种作用，为防止磷酸钙盐的形成，尿液酸化剂可以连同钙盐的结晶抑制剂同时或依序、分开或以单一组合物形式投予到患者。因此，在第一方面中，本专利技术涉及包含与至少一种磷酸钙结晶抑制剂依序、同时或分开组合的至少一种尿酸化剂的制剂的用途，其用于制造药剂。本专利技术的另一个方面涉及包含与至少一种磷酸钙结晶抑制剂依序、同时或分开组合的至少一种尿酸化剂的制剂的用途，其用于制造供治疗或预防肾结石用的药剂。术语尿酸化剂提及口服供应时降低尿pH值的目前已知的所有那些物质。其中当今最为已知并且最通常使用的是蓝莓(呈粉末状形式、萃取或干燥形式)、氯化铵以及精氨酸氯化物。所使用的氯化铵和精氨酸氯化物的剂量是200毫克/天到3000毫克/天。术语‘肾结石’、‘尿石病’或‘肾结石’提及因在肾脏或尿道(输尿管、膀胱)内部存在结石而造成的失调症。肾结石由尿液中普通的物质(钙盐、尿酸、胱氨酸等)组成，所述物质由于各种原因已经浓缩并且沉淀，形成更大或更小尺寸的片段。术语‘磷酸钙晶体’或‘磷酸钙结石’包括暗示/诱导涉及这种物质的尿液中固体沉淀的形成的所有所述过程或条件。在一个优选实施例中，尿酸化剂选自植物物种越橘属(Vaccinum)的一部分或萃取物、药学上可接受的铵盐、精氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、半胱氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、非那吡啶(phenazopyridine)或其药学上可接受的盐中的任一种或其混合物。在一个更优选实施例中，尿酸化剂选自蔓越橘、氯化铵、L-精氨酸、L-半胱氨酸或其混合物。在另一个优选实施例中，结晶抑制剂是植酸或其药学上可接受的盐中的任一种。在本专利技术中，‘植酸酯(phytate)’或‘肌醇六磷酸酯(myo-inositol本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含与至少一种磷酸钙结晶抑制剂依序、同时或分开组合的至少一种尿酸化剂的制剂的用途，其用于制造药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.02 ES P2014304791.一种包含与至少一种磷酸钙结晶抑制剂依序、同时或分开组合的至少一种尿酸化剂的制剂的用途，其用于制造药剂。2.一种包含与至少一种磷酸钙结晶抑制剂依序、同时或分开组合的至少一种尿酸化剂的制剂的用途，其用于制造供治疗或预防肾结石用的药剂。3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的用途，其中所述尿酸化剂选自植物物种越橘属(Vaccinum)的一部分或萃取物、药学上可接受的铵盐、精氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、半胱氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、非那吡啶(phenazopyridine)或其药学上可接受的盐中的任一种、甲硫氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种或其混合物。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述尿酸化剂选自蔓越橘、氯化铵、L-精氨酸、L-半胱氨酸或其混合物。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述结晶抑制剂是植酸或其药学上可接受的盐中的任一种。6.根据权利要求5所述的用途，其中植酸的所述药学上可接受的盐选自植酸钠、植酸钾、植酸钙、植酸镁、植酸锌、植酸钙-植酸镁或其的组合。7.根据权利要求5或6中任一权利要求所述的用途，其中植酸或其盐来源于富含植酸或其盐的植物物种的一部分，或来源于所述植物物种的植物萃取物。8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的用途，其中所述药剂呈适用于口服、肠胃外、肠内或静脉内投药的形式。9.根据权利要求2到8中任一权利要求所述的用途，其中肾结石是由磷酸钙诱导的草酸钙结石。10.根据权利要求2到8中任一权利要求所述的用途，其中肾结石是由磷酸钙诱导的混合的草酸钙/磷酸钙结石。11.一种组合物，其包含至少一种尿酸化剂和至少一种磷酸钙结晶抑制剂。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述尿酸化剂选自植物物种越橘属的一部分或萃取物、药学上可接受的铵盐、精氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、半...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·格拉塞斯弗雷瑟达斯，A·科斯塔巴乌萨，R·M·普列托阿尔米拉利，A·罗德里格斯罗德里格斯，
申请(专利权)人：巴利阿里群岛大学，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES