羟油酸及相关化合物在制备药物中的应用制造技术

羟油酸和它的类似化合物在制备药物中的应用。描述羟油酸和通式Ⅰ：ＣＯＯＨ－ＣＨＲ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ↓［３］的它的类似物在制备药物中的应用，所述药物可用于癌症，高血压，肥胖症或由膜结构的改变和由此导致的Ｇ－蛋白或与它们偶联的受体的调节介导的疾病的治疗，其中ｍ和ｎ独立地具有０－１５的值，Ｒ可以是分子量低于２００Ｄａ的任何残基。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及羟油(2-羟油)酸及类似结构的分子作为抗肿瘤剂，作为具有降血压活性的药剂和作为引起体重减轻的药剂的应用。本专利技术还涉及2-羟基油酸及类似化合物通过调节膜结构，以控制膜结构、控制G-蛋白的活性和/或定位G-蛋白、和控制与G-蛋白结合的受体的活性的应用。本专利技术还涉及2-羟基油酸及类似化合物制备供癌症治疗的药物，治疗心血管疾病的药物和处理体重和肥胖症的问题的药物的应用。
技术介绍
脂肪酸是在食品和工业中广泛应用的分子。2-羟基油酸，其合成先前已经描述(Adam等，1998，Eur.J.Org.Chem.9，2013-2018)，在工业上已经被用作化妆品制剂的乳化剂。例如，在一方面，专利JP 10182338涉及显示低应激性和与盐的高相容性的水包油型乳化组合物，其包含非离子表面活性剂如聚氧己烯山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧己烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧己烯山梨糖醇单硬脂酸酯，2-羟基C10-C22脂肪酸如2-羟基硬脂酸，油和水，其中A/B的比率在1∶0.01和1∶2之间。专利JP 09110635也涉及可以用作药剂，化妆品和食品的组合物，包含聚脂肪酸甘油酯，2-羟基C10-C22脂肪酸，油和水，其中A/C和B/C的重量比分别为2.0和0.5，并且具有10-300nm的平均粒径。即使在酸性条件下或在低粘度下或在提高量的盐存在下这些组合物显示良好的稳定性，因此与皮肤相容。在另一方面，该脂肪酸已经被用作油酰胺水解酶的抑制剂，一种与该物质的诱眠效果有关的作用(专利 US 6096784和 WO 9749667)。例如，专利 US 6096784涉及设计和合成油酰胺水解酶抑制剂，其负责诱眠脂(顺-9-硬脂酰胺)的水解。最有效的抑制剂具有亲电羰基，其能够可逆地形成(硫代)半缩醛或(硫代)半缩醛以模仿由半胱氨酸或丝氨酸类型的蛋白酶催化的反应的过渡态。除了抑制活性以外，一些抑制剂显示诱导实验动物睡眠的拮抗活性。六角膜结构膜脂自身能够以比蛋白质和核酸更大量的二级结构排列。生物膜的典型脂双层只是这些二级构型中的一种。关于活细胞中其它二级结构的多度和作用了解的很少。这些结构的一种功能在本专利技术人先前为增加G-蛋白与膜的结合亲和力的工作(EscribáPV，Ozaita A，Ribas C，Miralles A，Fodor E，Farkas和García-Sevilla JA；1997 Proceeding of the NationalAcademy of Science of USA 94，11375-11380)中描述。膜结构的概念超出在有些现有技术的专利中(WO 87/04926和WO80/11286)所描述的范围，在这些专利中只提及膜的流动性，而该概念延伸至广泛得多的领域膜结构。我们专利包含的分子作用于从片层结构到六角结构的转换或过渡(附图说明图1)。研究现有技术，在现有技术中没有其它与2-羟基油酸或类似化合物有关的应用，所述2-羟基油酸或类似化合物在癌症治疗，心血管疾病和/或控制体重的领域中特别有价值。只描述食品(GB 2140668，EP 0611568和WO 02/0042)或来自M.cryophilus的提取物(WO 89/11286)，其由各种化合物的复杂混合物组成，所述化合物包括本专利技术所述中的一些，如脂肪酸，特别是例如油酸和棕榈酸，和这些混合物在治疗动脉性高血压，控制肥胖症或作为抗肿瘤剂中的应用，但未将所述疗效中的具体作用归因于本专利技术考虑的混合物组分中的任何一种。仅WO 02/051406和WO 94/01100描述某些脂肪酸(C14-C20)在治疗前列腺癌中的应用，其不是本专利技术的目的，排除当使用现有技术描述的所述脂肪酸的情形。专利技术目的本专利技术的目的为发现2-羟基油酸及类似化合物的新应用，其与现有技术中所述的那些无关。本专利技术的第一个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为抗肿瘤剂的活性。本专利技术的第二个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为降血压剂的活性。本专利技术的第三个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为引起体重减轻的药剂的活性。本专利技术的第四个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为控制细胞膜从片层结构转换成六角结构的药剂的应用。膜结构的这种调节对G-蛋白以及它们转导途径，即它们信号传播途径的分子实体的活性有影响。通过直接与该类型的分子相互作用或以与源于它们活性的细胞信号有关的机理，大量的药物作用于与G-蛋白结合的受体。然而2-羟基油酸和它的类似物作用在膜结构上。以下所述的关于2-羟基油酸和它的类似物的应用以前还未被任何人提到，它们的使用可能证明对于某些病理学有益。特别是，已经发现2-羟基油酸和它的类似物显示抗肿瘤活性，降血压(或抗高血压)活性和引起体重减轻。在本专利技术中通过使用实验模型，特别是体外分析系统，细胞培养系统和生物有机体证明2-羟基油酸和它的类似物的新应用。所有这些分析模型毫无疑问地显示2-羟基油酸和它的类似物是能够用于制备药物的分子，其基于由膜结构从片层到六角的转换介导的G-蛋白相关信号的控制用于癌症治疗、用于心血管疾病的治疗和用于处理有体重和肥胖症问题的受试者。专利技术描述在本专利技术中，“2-羟基油酸”是指α-羟油酸，十八碳烯酸C18:1顺Δ9或顺-2-羟基-9-十八碳烯酸。“类似物”是指含有偏移中心区1或2个位置的双键和/或含有偏移中心区1至5个位置和/或在双键的每一侧含有1-6个碳原子(CH2基团)和/或在位置2含有不同于OH的小原子量(Mw小于或等于200 Da)的残基(R)的那些脂肪酸。对应于R基投影的立体异构体是R或者S无关紧要。关于测试的各种分子，已经观察到具有以下所示通式的那些显示一些类似于羟油酸的效果，因此可以被归类为其类似物。通式ICOOH-CHR-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-CH3，其中m和n独立地具有0-15的值，R可以是H，OH，NH2，CH3，或一些分子量低于200Da的其它残基。在本专利技术中“G-蛋白”是指蛋白质鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，其由3个亚基(1个α，一个β和一个γ)形成，该亚基将信号从与G-蛋白结合的受体传递到效应器(腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷脂酶C，离子通道等)。在本专利技术中“膜结构”是指脂类在天然或人工膜(脂质体)中的二级结构或排列。在本专利技术中“急性作用”是指在单次施用药物后数分钟到几小时之间的时间间隔内产生的效应。在本专利技术中“慢性作用”是指在连续施用药物的几天和几周之间的时间间隔内产生的效应。在本专利技术中“药用形式”是指在本领域常规使用的那些中的任何一种，非限制性地包括酯，特别是己酯(因为它们作为脂肪酸增溶剂的性能)，醚，酰胺，盐等。·本专利技术的一个目的是将2-羟基油酸和它的类似物用于控制细胞膜从片层到六角结构的转换。该现象的分子基础在于2-羟基油酸和它的类似物与膜的相互作用和膜组成和/或结构的调节(表1和2)。表1. 2-羟基油酸的结合对从片层转换到六角结构的温度(HII)的影响。 aTH表示从片层转换到六角结构的温度。表1显示二反油酰磷脂酰己醇胺(DEPE)的膜片层转换到六角结构的温度值。对照值(缺乏2-羟基油酸)为63℃。由2-羟基油酸(20HOA)引起的减少(浓度依赖型)显示该分子稳定非层状结构的存在。这对细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ：ＣＯＯＨ－ＣＨＲ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ↓［３］的化合物在制备可以用于癌症治疗的药物和药用形式的应用，其中Ｒ是分子量低于２００Ｄａ的任何基团，ｍ和ｎ独立地具有０－１５的值，其中不包括Ｃ↓［１４］－Ｃ↓［２０］脂肪酸在制备可以用于前列腺癌治疗的药物和药用形式的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PV埃斯克里瓦鲁伊斯，
申请(专利权)人：巴利阿里群岛大学，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]