吲哚螺环类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及的一种具有肿瘤抑制活性吲哚螺环环类化合物，具有如下结构通式：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物化学领域，涉及杂原子螺环化合物，具体涉及一种含薁结构的新型吲哚螺环类化合物、合成及其应用。
技术介绍
许多天然产物中都含有螺环结构，其中杂原子螺环化合物具有抗肿瘤、抗焦虑、抗菌、降压及镇痛等广泛的生物活性，由于作用机理独特，且不易产生抗药性,为临床药物的研发开辟了新领域((a)Onishhi,T.；Sebahar,P.R.；Williams,R.M.Org.Lett.2003,17,3135；(b)Cremer,N.S.；Hamamouch,N.C.J.Am.Chem.Soc.2005,127,10130；(c)Zhou,B.；Yang,Y.X.；Shi,J.J.；Luo,Z.；Li,y.C.J.Org.Chem.2013,78,2897.)。吲哚螺环化合物是一类重要的杂原子螺环化合物，广泛地存在于许多具有生理及药理活性的天然生物碱中，已成为许多药物中不可或缺的结构单元((a)Pavlovska1,T.L.；Redkin,R.G.；Lipson,V.V.；Atamanuk,D.V.Mol Divers,2016,20,299；(b)Shngh,G.S.；Desta,Z.Y.Chem.Rev.2012,112,6104.)。研究表明，吲哚螺环类化合物是人体内一种重要的内源性活性因子，大量存在于神经系统中，可以将体内的细胞单胺氧化酶维持在正常水平，从而有效地防止帕金森症、惊厥、癫痫等神经退化性疾病的发生((a)Glover,V.；Halket,J.；Watkins,P.J.J.Neurochem.1988,51,656；(b)Finberg,J.P.；Wang,J.；Goldstein,D.S.J.Neurochem.1995,65,1213.)。同时，该类化合物还具有很好的抗肿瘤、抗过敏、抗结核及抗血栓等生物活性((a)Yu,B.；Yu,D.Q.；Liu,H.M.Eur.J.Med.Chem.2015,97,673；(b)Cui,C.B.；Kakeya,H.；Osada,H.Tetrahedron,1996,52,12651.),因而在生物、医药等领域具有非常重要的地位和非常广泛的应用前景。对该类化合物的开发与合成已经引起了药物学家和化学家的关注((a)Zhu,S.L.；Jia,S.J.；Zhang,Y.Tetrahedron,2007,63,9365；(b)Chen,X.；Wei,Q.；Luo,S.；Xiao,H.；Gong,L.J.Am.Chem.Soc.2009,131,13819；(c)Tsubouchi,H.；Sasaki,H.；Itotani,M.；Haraguchi,Y.；Miyamura,S.；Matsumoto,M.；Hashizume,H.；Tomishige,T.；Kawasaki,K.；Sumida,T.；Hasegawa,T.；Tanaka,K.；Takemura,I.WO 2005042542,2005；(d)Shi,Y.；Lin,A.J.；Mao,H.B.；Mao,Z.J.；Li,W.P.；Hu,H.W.；Zhu,C.J.；Cheng,Y.X.Chem.Eur.J.2013,19,1914；(e)Zhang,J.；Gao,H.；Sun,J.；Yan,C.G.Eur.J.Org.Chem.2014,5598.)。自1863年薁类化合物被发现后便受到广泛关注，因其独特的化学结构以及表现出的特有的物理、化学和生物活性(Fischer,G.Adv.Heterocyclic Chem.2009,97,131.)，在多个领域中发挥着重要的作用。在医药领域，薁类化合物表现出的抗炎、抗癌(Asato,A.E.；Peng,A.；Hossain,M.Z.；Mirzadegan,T.；Bertram,J.S.J.Med.Chem.1993,36,3137.)和抗溃疡(Yanagisawa,T.；Wakabayashi,S.；Tomiyama,T.；Yasunami,M.；Takase,K.Chem.Pharm.Bull.1988,36,641.)等活性，用于治疗临床中出现的眼睛和牙周膜炎及心血管疾病等病症。在化工领域，用作激光染料(US:20030129516)，液晶显示器(JP:2069437)和光感受器(Becker,D.A.；Ley,J.J.；Echegoyen,L.；Alvarado,R.J.Am.Chem.Soc.2002,124,4678.)等。在天然产物中发现的愈创兰烃薁，表现出优异的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏及抗病毒等作用((a)Jung,F.Pharmazie,1951,6,192；(b)Kouichi,N.；Tomio,N.；Hiroyuki,Y.；Shogo,I.；Yoshiaki,K.Eur.J.Pharm.Biopharm.2003,56,347；(c)Kourounakis,A.P.；Rekka,E.A.；Kourounakis,P.N.J.Pharm.Pharmacol.1997,49,938.)。在药物合成、医药等领域，目前迫切需要开发新的具有特异性的生物活性分子。通过对螺环化合物分子的结构修饰，获得新型生物活性化合物的一条重要途径，具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有肿瘤抑制活性的新型吲哚螺环类化合物。本专利技术的另一目的在于提供一种操作方便，原料易得，产率高，选择性好的新型吲哚螺环类化合物制备方法。本专利技术还提供一种吲哚螺环类化合物在作为抗肿瘤药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术是这样实现的：新型吲哚螺环类化合物，具有如下结构通式：其中，R1为H或烷氧羰基；R2为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧酸及其酯中的一种；R3为H、烷基或芳基；X为氰基或烷氧羰基。上述新型吲哚螺环类化合物的制备方法，可按如下步骤实施：(1)将氟化钾加入至2-羟基薁、靛红及氰乙酸酯的醇溶液中进行反应；(2)反应完毕后，通过直接过滤或将反应液浓缩得到粗产物；(3)将所得粗产物通过重结晶，即得目的产物。作为一种优选方案，本专利技术步骤(1)中所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。进一步地，本专利技术所述2-羟基薁、靛红及氰乙酸酯的摩尔比依次为1:1～1.5:1～1.5。进一步地，本专利技术以摩尔质量计，所述氟化钾的用量为靛红的5～50％。上述新型吲哚螺环类化合物的制备方法，还可按如下步骤实施：(1)将氟化钾加入至2-羟基薁、靛红及丙二腈的醇溶液中进行反应；(2)反应完毕后，通过直接过滤或将反应液浓缩得到粗产物；(3)将所得粗产物通过重结晶，即得目的产物。作为一种优选方案，本专利技术所述2-羟基薁、靛红及丙二腈的摩尔比依次为1:1～1.5:1～1.5。上述新型吲哚螺环类化合物在作为抗肿瘤药物中的应用。本专利技术以2-羟基薁、靛红及氰乙酸酯(或丙二腈)为反应原料，在氟化钾作用下，通过三组分反应一步合成。合成原理为：上述合成过程中所述的2-羟基薁为具有如下结构的化合物：其中，R1＝H,烷氧羰基。该化合物可参考文献((a)Nozoe,T.；Takase,K.；Shimazaki,N.Bull.Chem.Soc.Jap.1964,37,1644；(b)Chen,A.H.Pr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型吲哚螺环类化合物，其特征在于，具有如下结构通式：其中，R1为H或烷氧羰基；R2为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧酸及其酯中的一种；R3为H、烷基或芳基；X为氰基或烷氧羰基。

【技术特征摘要】
1.一种新型吲哚螺环类化合物，其特征在于，具有如下结构通式：其中，R1为H或烷氧羰基；R2为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧酸及其酯中的一种；R3为H、烷基或芳基；X为氰基或烷氧羰基。2.根据权利要求1所述的新型吲哚螺环类化合物的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：(1)将氟化钾加入至2-羟基薁、靛红及氰乙酸酯的醇溶液中进行反应；(2)反应完毕后，通过直接过滤或将反应液浓缩得到粗产物；(3)将所得粗产物通过重结晶，即得目的产物。3.根据权利要求2所述的新型吲哚螺环类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。4.根据权利要求3所述的新型吲哚螺环类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-羟基薁、靛红及氰乙酸酯的摩尔比依次为1:1～1.5:1～1.5。5.根据权利要求4所述的新型吲哚螺环类化合物的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：王冰，王慧，郭元平，王道林，
申请(专利权)人：牡丹江师范学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23