【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及2014年1月9日提交的美国临时申请号61/925,608的优先权,将该文献的内容完整地引入本文作为参考。
本专利技术涉及用作CK1抑制剂的新化合物、包含所述化合物的药物组合物和用于抑制CK1的方法以及治疗CK1相关障碍的方法,所述治疗CK1相关障碍的方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的CK1抑制剂。专利技术背景阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的进行性脑病,其特征在于认知功能缺失,例如记忆和推理和行为能力缺失。据估计AD在全世界影响超过2500万人,且据2010 World Alzheimer Report中报告每年的社会成本为6040亿美元或占全世界国内生产总值(GDP)的1%。现存的AD药物的目的仅在于治疗AD症状,但效果相当差。现存的AD药物无法解决该病的进展。缓解(或逆转)该病并且目标在于该病的多个方面的新的治疗剂是迫切需要的。研究证实AD的病因包括一定范围的显著的遗传倾向,其包括淀粉样前蛋白(APP)、Tau磷酸化、γ-分泌酶(GS)、载脂蛋白E(ApoE)和牵涉生物周期节律的基因。存在强烈证据指示阿尔茨海默病中Tau超磷酸化、过度淀粉样蛋白β(Aβ)形成和昼夜节律非同步性的重要性。还存在上交叉核中细胞缺失的明确的证据,所述上交叉核即牵涉调节昼夜节律的脑区域,其与发生AD痴呆阶段同时出现。AD患者患有多种症状,包括严重的和进行性的认知减退、睡眠障碍和激动。酪蛋白激酶1是独特的一类蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶的成员,其仅与其它激酶家族不同。比较CK1序列同一性与其它激酶家族,糖原合成酶激酶3(GSK3)是CK1家族以外最相关的激酶 ...
【技术保护点】
化合物,选自如下:a)式I的化合物:其为游离或盐的形式,其中:(ii)R3是卤素(例如氟);且(iii)R1和R2一起形成哌嗪环,其中所述哌嗪任选地被C1‑6烷基取代;b)式II的化合物:其中:(i)R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1‑6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯);(ii)A是C1‑4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基);(iii)B是单环或双环芳基(例如苯基或萘基)或杂芳基(例如吡啶基),其任选地被‑N(H)(Ra)取代,其中Ra是‑C(O)‑C1‑6烷基(例如‑C(O)CH3);其为游离或盐的形式;和c)式III的化合物:其中:(i)R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自H、卤素(例如溴或氟)、羟基和‑N(R4)(R5);(ii)R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、C1‑4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、炔基,即‑CCH)和C1‑4烷基羰基(例如‑C(O)‑CH3),条件是R2a不是甲基;(iii)R3选自H、羟基和‑NH2;(iv)R4和R5独立地选自H、C1‑4烷基(例如甲基)和C1‑4烷基羰基(例如‑C(O)‑CH3);(v)杂件是当R1a、R1b、R1c ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.09 US 61/925,6081.化合物,选自如下:a)式I的化合物:其为游离或盐的形式,其中:(ii)R3是卤素(例如氟);且(iii)R1和R2一起形成哌嗪环,其中所述哌嗪任选地被C1-6烷基取代;b)式II的化合物:其中:(i)R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯);(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基);(iii)B是单环或双环芳基(例如苯基或萘基)或杂芳基(例如吡啶基),其任选地被-N(H)(Ra)取代,其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3);其为游离或盐的形式;和c)式III的化合物:其中:(i)R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自H、卤素(例如溴或氟)、羟基和-N(R4)(R5);(ii)R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、炔基,即-CCH)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3),条件是R2a不是甲基;(iii)R3选自H、羟基和-NH2;(iv)R4和R5独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3);(v)杂件是当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R3是H时,R2a、R2b、R2c和R2d独立地是不饱和C2-4烷基(例如炔基);其为游离或盐的形式。2.根据权利要求1的化合物,其中所述的化合物是式I的化合物,其为游离或盐的形式。3.根据权利要求1或2的化合物,其中所述的化合物是式I的化合物,其中所述哌嗪环被C1-6烷基(例如甲基)取代,例如4-甲基哌嗪-1-基;且R3是氟,其为游离或盐的形式。4.根据权利要求1、2或3的化合物,其中所述的化合物是:其为游离或盐的形式。5.根据权利要求1的化合物,其中所述的化合物是式II的化合物,其为游离或盐的形式。6.根据权利要求1或5的化合物,其中所述的化合物是式II的化合物,其中:(i)R1、R2、R3和R4是H;(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基);(iii)B是杂芳基(例如吡啶基,例如吡啶-3-基);其为游离或盐的形式。7.根据权利要求1、5或6的化合物,其中所述的化合物选自如下的任意一种:其为游离或盐的形式。8.根据权利要求1的化合物,其中所述的化合物是式III的化合物,其为游离或盐的形式。9.根据权利要求1或8的化合物,其中所述的化合物是式III的化合物,其中:(i)R1a、R1b、R1d和R1e是H,且R1c是-N(R4)(R5);(ii)R2a、R2b和R2d是H,且R2c是C1-4烷基(例如乙基);(iii)R3是H;(iv)R4是H且R5是C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3);其为游离或盐的形式。10.根据权利要求1、8或9的化合物,其中所述的化合物选自如下的任意一种:其为游离或盐的形式。11.化合物,其包含(i)权利要求1-10任一项的化合物,其为游离形式或药学上可接受的盐形式;和(ii)与所述的化合物化学结合的放射性核素。12.根据权利要求11的化合物,其中所述放射性核素选自碳-11、氟-18、锝-99m、铟-111和碘-123。13.根据权利要求11或12的化合物,其选自如下的任意种:其为游离形式或药学上可接受的盐形式。14.药物组合物,其包含根据权利要求0-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物,化合物与药学上可接受的稀释剂或载体组合或结合。15.用于抑制CK1活性、特别是CK1δ和CK1ε活性的方法,包括使CK1、特别是CK1δ和CK1ε接触根据权利要求1-13任一项的游离形式或盐形式的化合物或根据权利要求14的药物组合物。16.用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可以得益于CK1抑制的障碍的方法,所述障碍例如与异常超磷酸化Tau状态相关的障碍,例如阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍)、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产...
【专利技术属性】
技术研发人员:Q·张,Y·彭,P·李,J·D·比尔德,L·P·文诺格勒,J·托麦施,
申请(专利权)人:细胞内治疗公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。