二氮杂二环辛烷衍生物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术提供一种式(IV)表示的二氮杂二环辛烷衍生物的制备方法及其中间体。(上述式中，P表示可由酸去除的NH保护基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示氢、ClCO-或Cl3COCO-，R3表示C1-6烷基或杂环基、或者与键合的-O-NH-一起形成3-7元杂环，OBn表示苄氧基)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氮杂二环辛烷衍生物的制备方法及其中间体
本专利技术涉及式(IV)表示的二氮杂二环辛烷衍生物的制备方法及其中间体。
技术介绍
专利4515704(专利文献1)中对新的杂环化合物、制备方法及它们的医药用途进行了例示，并作为代表化合物公开了反式-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠(NXL104)。对于作为中间体特别限定的哌啶衍生物，在特开2010-138206(专利文献2)和特表2010-539147(专利文献3)中例示了制备方法，进一步，在WO2011/042560(专利文献4)中公开了NXL104及其结晶体的制备方法。此外，在专利5038509(专利文献5)中，例示了(2S,5R)-7-氧代-N-(哌啶-4-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(MK-7655)，在特开2011-207900(专利文献6)和WO2010/126820(专利文献7)中公开了特别限定的哌啶衍生物和MK7655的制备方法。本专利技术的专利技术人在特愿2012-122603(专利文献8)中通过下述合成路线1公开了式(IV)、(V)、(VI)表示的新的二氮杂二环辛烷衍生物及它们的制备方法，特别是公开了下述式(VI-1)表示的化合物的制备方法。[化学式1]合成路线1(上述式中，OBn表示苄氧基，P2表示叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)，R3与后述相同)现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第4515704号说明书专利文献2：日本专利公开2010-138206号说明书专利文献3：日本专利公表2010-539147号说明书专利文献4：国际公开第2011/042560号专利文献5：日本专利第5038509号说明书专利文献6：日本专利公开2011-207900号说明书专利文献7：国际公开第WO2010/126820号专利文献8：日本专利申请2012-122603号说明书
技术实现思路
作为上述式(IV)表示的化合物、特别是式(IV-1)表示的化合物的制备方法，本专利技术的专利技术人首先公开了由下述合成路线2中的式(3)表示的化合物经由式(4)表示的化合物的方法和由式(5)表示的化合物经由式(6)表示的化合物和(7)表示的化合物的方法，随着进行开发候选化合物的放大研究，前者由式(2)表示的化合物向式(3)表示的化合物、由式(3)表示的化合物向式(4)表示的化合物衍生的收率为中等程度，并且，由式(4)表示的化合物向式(IV)表示的化合物的合成，也由于羧基周围环境因空间位阻导致的低反应性和除去副产物时的精制损耗，其收率也不能满意，后者由式(7)表示的化合物向式(IV)表示的化合物的收率低，且伴有因早期引入侧链R3O-NH使得制备成本升高，显示出其并非为工业上最合适的方法。[化学式2]合成路线2(上述式中，OBn为苄氧基，TFA为2,2,2-三氟乙酰基，Boc为叔丁氧基羰基，Teoc为2-三甲基硅基乙氧基羰基，R3与后述相同)首先，尝试了以上述式(5)表示的化合物的X为活性基团进行脱保护后的分子内脲化，但是在脱保护条件下活性基团也被除去，或者只是在光气化条件下产生分子间反应的分解而得到复杂的混合物。此外，尝试了由上述式(4)表示的化合物引入活性基团后的中间体的分离，但是式(4)表示的化合物的反应性较低，仅以中等程度的收率得到目标物。接着，以由上述式(6)表示的化合物不经过式(7)表示的化合物而得到式(IV)表示的化合物为目标，作为初步研究，尝试了对下述合成路线3中的式(8)表示的化合物或(9)表示的化合物进行光气化、脱保护，接着进行闭环反应。其结果显示出，式(8)表示的化合物在闭环反应时即使不添加4-二甲氨基吡啶等的活化剂也可毫无问题地得到式(10)表示的化合物，而由式(9)表示的化合物完全无法得到目标物的式(11)表示的化合物。在上述情况下，以开发上述式(VI)表示的化合物的工业制备方法为目的，进行了式(IV)表示的化合物的有效的新制备方法的深入研究。[化学式3]合成路线3(上述式中，OBn表示苄氧基，Boc表示叔丁氧基羰基)。本专利技术的专利技术人研究了不对上述式(4)表示的化合物的反应性较低的羧基直接进行活化，而在下述合成路线4的式(I)表示的化合物的羧基上作为R1引入肽合成中所采用的各种活性基团，经过式(III)表示的化合物得到式(IV)表示的化合物的合成方法。研究发现：其中，式(II)所示的具有2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基作为R1的化合物在进行光气化后，只要温和的酸处理条件即可不影响活性基团地选择性地将保护基P脱保护，接着通过对反应液进行碱处理并连续地进行反应直至闭环反应，以可满足的收率得到式(III)表示的化合物。进而通过使所得到的式(III)表示的化合物直接与R3ONH2反应，从而成功地比经过上述式(4)表示的化合物的方法以无副产物地且高收率地衍生式(IV)表示的化合物。[化学式4]合成路线4(上述式中，P表示可由酸去除的NH保护基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示氢、ClCO-或Cl3COCO-，R3与后述相同)。即，(1)本专利技术涉及下述式(IV)表示的化合物的制备方法，其中，使下述式(I)表示的化合物与选自1-羟基吡咯烷-2,5-二酮、2-羟基-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羟基六氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羟基-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮的R1OH反应后，使选自光气、双光气或三光气的羰基化剂作用，形成下述式(II)表示的化合物，通过将作为保护基的P去除，进行碱处理，形成下述式(III)表示的化合物，进行与化合物：R3ONH2的反应。(上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，OBn表示苄氧基，P表示可由酸去除的NH保护基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示氢、ClCO-或Cl3COCO-，R3表示C1-6烷基或杂环基、或与邻接的-O-NH-一起形成3-7元杂环。R3可被0至5个R4修饰，R4也可以连续地取代。在此，R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、杂环基、杂环基羰基、R5(R6)N-或保护基。此外，R5和R6各自独立地表示氢或C1-6烷基，或一起形成3-7元杂环。进而，R3、R5及R6可在任意的位置闭环)。此外，(2)根据本专利技术的另一方式，涉及下述式(IV)表示的化合物的制备方法，其中，通过使选自光气、双光气或三光气的羰基化剂与R2为氢的下述式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述式(IV)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(I)表示的化合物与选自1‑羟基吡咯烷‑2,5‑二酮、2‑羟基‑3a,4,7,7a‑四氢‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮、2‑羟基六氢‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮或4‑羟基‑4‑氮杂三环[5.2.1.02,6]癸‑8‑烯‑3,5‑二酮的R1OH反应后，使选自光气、双光气或三光气的羰基化剂作用，形成下述式(II)表示的化合物，通过将作为保护基的P去除，进行碱处理，形成下述式(III)表示的化合物，进行与化合物：R3ONH2的反应，形成下述式(IV)表示的化合物，上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，OBn表示苄氧基，P表示可由酸去除的NH保护基，R1表示2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基、1,3‑二氧代‑3a,4,7,7a‑四氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基、1,3‑二氧代六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基或3,5‑二氧代‑4‑氮杂三环[5.2.1.02,6]癸‑8‑烯‑4‑基，R2表示氢、ClCO‑或Cl3COCO‑，R3表示C1‑6烷基或杂环基、或与邻接的‑O‑NH‑一起形成3‑7元杂环；R3可被0至5个R4修饰，R4也可以连续地取代；在此，R4为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基磺酰基、杂环基、杂环基羰基、R5(R6)N‑或保护基；此外，R5和R6各自独立地表示氢或C1‑6烷基，或一起形成3‑7元杂环；进而，R3、R5及R6可在任意的位置闭环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.24 JP 2013-1971101.一种下述式(IV)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(I)表示的化合物与选自1-羟基吡咯烷-2,5-二酮、2-羟基-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羟基六氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羟基-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮的R1OH反应后，使选自光气、双光气或三光气的羰基化剂作用，形成下述式(II)表示的化合物，通过将作为保护基的P去除，进行碱处理，形成下述式(III)表示的化合物，进行与化合物：R3ONH2的反应，形成下述式(IV)表示的化合物，上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，OBn表示苄氧基，P表示可由酸去除的NH保护基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示ClCO-或Cl3COCO-，R3表示C1-6烷基或杂环基；R3可被0至5个R4修饰，R4也可以连续地取代；在此，R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、杂环基、杂环基羰基、R5(R6)N-或保护基；此外，R5和R6各自独立地表示氢或C1-6烷基，或一起形成3-7元杂环；进而，R3、R5及R6可在任意的位置闭环。2.一种下述式(IV)表示的化合物的制备方法，其特征在于，通过使选自光气、双光气或三光气的羰基化剂与R2为氢的下述式(II)表示的化合物作用，将作为保护基的P去除，进行碱处理，进而进行与化合物：R3ONH2的反应，形成下述式(IV)表示的化合物，上述式(II)、(IV)中，OBn、P、R1、R3如权利要求1所述。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，经由P为叔丁氧基羰基(Boc)的所述式(I)或式(II)表示的化合物。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，经由R1为2,5-二氧代吡咯烷-1-基的所述式(II)或式(III)表示的化合物。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，经由R1为1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基的所述式(II)或式(III)表示的化合物。6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，经由R1为1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基的所述式(II)或式(III)表示的化合物。7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，经由R1为3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基的所述式(II)或式(III)表示的化合物。8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，制备R3选自2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基、2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基、2-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、(2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、(2S)-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基甲基、(2R)-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基、(3R)-叔丁氧基羰基哌啶-3-基甲基、(3S)-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、2-(苄氧基羰基氨基)乙基、2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)乙基、2-((苄氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿部隆夫，古内刚，坂卷仪晃，三桥那佳子，
申请(专利权)人：明治制果药业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP