制备包括反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的杂环化合物及其盐的方法技术

本发明专利技术涉及化合物和制备式(I)化合物的方法，所述式(I)化合物包括例如反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的化合物及其盐(例如NXL-104)。(I)。

【技术实现步骤摘要】
制备包括反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的杂环化合物及其盐的方法本申请是申请号为201280029765.7(国际申请号为PCT/GB2012/051388)、申请日为2012年6月15日、专利技术名称为“制备包括反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的杂环化合物及其盐的方法”的中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119，本申请要求基于2011年6月17日提交的序列号为61/498,522的美国临时申请的优先权，通过援引将其全部内容并入本文中。
本专利技术涉及新型化合物和制备式(I)化合物的方法，所述式(I)化合物包括例如反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的化合物及其盐(例如NXL-104)。
技术介绍
美国专利No.7,112,592公开了新型杂环化合物及其盐、用于制备该化合物的方法和使用所述化合物作为抗菌剂的方法。一种此类化合物是反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐。PCT申请WO2002/10172描述了生产氮杂二环化合物及其与酸和碱的盐，尤其是反-7-氧代-6-磺基氧基-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其吡啶鎓、四丁基铵和钠盐。PCT申请WO2003/063864和美国专利公开No.2005/0020572描述了包括反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺钠盐的化合物作为β-内酰胺酶抑制剂的用途，其可以单独施用或与β-丙氨酸抗菌剂联合施用。美国专利公开No.2010/0197928公开了制备2,5-双取代的哌啶和新型中间体的方法。PCT申请WO2011/042560和美国专利申请No.12/900,567公开了结晶形式的反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺钠盐。这些文献通过援引将其全部内容并入本文中。在本领域中，对制备包括反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的式(I)化合物、相关化合物及其盐(例如NXL-104)的新的和改进的方法存在当前的和持续的需求。本专利技术提供新型化合物和制备包括反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺的式(I)化合物、相关化合物及其盐(例如NXL-104)的方法。
技术实现思路
根据一些实施方案，本专利技术提供使用式(II)化合物制备式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、对映异构体或非对映异构体(例如NXL-104)的方法。(I)(II)根据一些实施方案，本专利技术提供式(III)化合物及其盐、溶剂化物、水合物、对映异构体或非对映异构体（例如(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺）。(III)根据一些实施方案，本专利技术提供式(VI)化合物或其盐或类似物。(VI)根据一些实施方案，本专利技术提供制备式(IX)化合物的方法。根据一些实施方案，本专利技术提供制备式(XIV)化合物或其盐或类似物的方法。具体实施方式本专利技术提供新型化合物和用于制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、对映异构体或非对映异构体(例如NXL-104)的改进的方法。在一些实施方案中，所述方法包括用氮或胺源处理式(II)化合物以制备式(III)化合物，并用保护基和羰基化剂处理式(III)化合物。在进一步的实施方案中，所述处理之后进行去保护。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7包括但不限于氢、氧、氮、氨基、羰基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、三烷基甲硅烷基和杂环基。在特定实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7可以任选被一种或多种卤素、氧、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、氨基甲酰基、脲基、二甲基氨基、羧基、烷基、烯丙基、卤化烷基、三烷基甲硅烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基、芳酰基、脂酰基(acyl)、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基或其组合取代。在其它实施方案中，R1和R2可以一起形成杂环。所述杂环可以任选被一种或多种卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、氨基甲酰基、脲基、二甲基氨基、羧基、烷基、卤化烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、脂酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基或其组合取代。在仍其它实施方案中，R3、R5和R6各自包括COH、COB´、COOB´、CONH2、CONHB´、CONHOH、CONHSO2B´、CH2COOH、CH2COOB´、CH2CONHOH、CH2CONHCN、CH2四唑、受保护的CH2四唑、CH2SO3H、CH2SO2B´、CH2PO(OB´)2、CH2PO(OB´)(OH)、CH2PO(B´)(OH)和CH2PO(OH)2。B´包括含有1至6个碳原子的任选被吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含有3至9个碳原子的—CH2-烯基、含有6至10个碳原子的芳基和含有7至11个碳原子的芳烷基，其中所述芳基或芳烷基的核心(nucleus)任选被OH、NH2、NO2、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基或一种或多种卤素原子取代。在示例性实施方案中，R3、R5或R6可以是OR´或OP´。R´包括SO3、SO2、SO2NHCOH、SO2NHCO、SO2NHCOO、SO2NHCONH和SO2NHCONH2。在一些实施方案中，R´可以被氢或任选地用吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含有3至9个碳原子的—CH2-烯基、含有6至10个碳原子的芳基和含有7至11个碳原子的芳烷基取代。所述芳基或芳烷基的核心可以被OH、NH2、NO2、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基或被一种或多种卤素原子取代。P´包括PO(OH)2、PO3、PO2、PO、PO(OH)(O-)、PO2NHCOH、PO2NHCO、PO2NHCOO、PO2NHCONH和PO2NHCONH2。在一些实施方案中，P´可以被氢或任选地用吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含有3至9个碳原子的—CH2-烯基、含有6至10个碳原子的芳基和含有7至11个碳原子的芳烷基取代。所述芳基或芳烷基的核心任选被OH、NH2、NO2、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基或被一种或多种卤素原子取代。在示例性的实施方案中，R1和R本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)化合物：(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、对映异构体或非对映异构体的方法；其包括 (a)用氮源或胺处理式(II)化合物：(II)以制备式(III)化合物：(III)；和(b) 用保护基和羰基化剂处理所述式(III)化合物；其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并独立地选自氢、氧、氮、氨基、羰基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、三烷基甲硅烷基和杂环；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自任选地被一个或多个卤素、氧、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、氨基甲酰基、脲基、二甲基氨基、羧基、烷基、烯丙基、卤化烷基、三烷基甲硅烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、脂酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基或其组合取代；或 R1和R2一起形成杂环；任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、氨基甲酰基、脲基、二甲基氨基、羧基、烷基、卤化烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、脂酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基或其组合取代；或R3、R5和R6独立地是COH、COB´、COOB´、CONH2、CONHB´、CONHOH、CONHSO2B´、CH2COOH、CH2COOB´、CH2CONHOH、CH2CONHCN、CH2四唑、受保护的CH2四唑、CH2SO3H、CH2SO2B´、CH2PO(OB´)2、CH2PO(OB´)(OH)、CH2PO(B´)(OH)和CH2PO(OH)2；其中B´选自含有1至6个碳原子的任选地被吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含有3至9个碳原子的—CH2‑烯基、含有6至10个碳原子的芳基和含有7至11个碳原子的芳烷基，其中所述芳基或芳烷基的核心任选地被OH、NH2、NO2、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基或被一个或多个卤素原子取代；或R3、R5和R6独立地是OR´或OP´，其中R´选自SO3、SO2、SO2NHCOH、SO2NHCO、SO2NHCOO、SO2NHCONH和SO2NHCONH2；和R´任选地被氢或任选地被吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含有3至9个碳原子的—CH2‑烯基、含有6至10个碳原子的芳基和含有7至11个碳原子的芳烷基取代，其中所述芳基或芳烷基的核心任选地被OH、NH2、NO2、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基或被一个或多个卤素原子取代；和P´选自PO(OH)2、PO3、PO2、PO、PO(OH)(O‑)、PO2NHCOH、PO2NHCO、PO2NHCOO、PO2NHCONH和PO2NHCONH2；和P´任选地被氢或任选地被吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含有3至9个碳原子的—CH2‑烯基、含有6至10个碳原子的芳基和含有7至11个碳原子的芳烷基取代，其中所述芳基或芳烷基的核心任选地被OH、NH2、NO2、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基或被一个或多个卤素原子取代。...

【技术特征摘要】
2011.06.17 US 61/4985221.制备式(I)化合物的方法，(I)其包括(a)用氨处理式(II)化合物：(II)以制备式(III)化合物：(III)；和(b)用保护基、羰基化剂和去保护剂处理所述步...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA博伊德，JH彻里曼，M戈登，YB卡延，GR劳顿，D米内，AJ菲利普斯，S拉查，MS龙希姆，A特福德，SH周，MG德希亚，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE