本发明专利技术涉及式1的2‑氮杂‑双环[2.2.1]庚烷‑3‑甲酸(苄基‑氰基‑甲基)‑酰胺及其作为组织蛋白酶C抑制剂的用途，含有其的药物组合物，及使用其作为治疗和/或预防与二肽基肽酶I活性相关的疾病(例如呼吸系统疾病)的药物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的氮杂双环酰胺类组织蛋白酶C抑制剂及其药物组合物和制药用途专利
本专利技术涉及式1的经取代的2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(苄基-氰基-甲基)-酰胺及其用作组织蛋白酶C抑制剂的用途，涉及包含其的药物组合物，以及将其用作治疗和/或预防与二肽基肽酶I活性相关的疾病(例如呼吸系统疾病)的药物的方法。背景信息●WO2004110988公开了将肽基腈抑制剂用作二肽基肽酶I(DPPI)抑制剂以治疗一系列疾病。●WO2009074829和WO2010142985也公开了将肽基腈抑制剂用作二肽基肽酶I(DPPI)抑制剂以治疗哮喘、COPD或过敏性鼻炎。专利技术简述二肽基-氨基肽酶I(DPPI或组织蛋白酶C；EC3.4.141)是一种能够从蛋白底物的氨基末端除去二肽的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。DPPI首先由Gutman和Fruton于1948年发现(J.Biol.Chem174:851-858，1948)。人类酶的cDNA已于1995年被描述(Paris等人；FEBSLett369:326-330，1995)。将DPPI蛋白加工成为成熟的具有蛋白水解活性的酶，该酶由重链、轻链和与活性酶保持连接的前肽所组成(Wolters等人；J.Biol.Chem.273:15514-15520，1998)。尽管其他半胱氨酸组织蛋白酶(例如B、H、K、L和S)是单体，但DPPI是一种200-kD的四聚体，其具有4个相同的亚单位，各由3个不同的多肽链组成。DPPI在构成上高水平地表达于肺、肾、肝和脾的诸多组织中(Kominami等人；Biol.Chem.HoppeSeyler373:367-373，1992)。与其在造血干细胞对丝氨酸蛋白酶的活化作用相一致地，DPPI也相对较高地表达于中性粒细胞、细胞毒性淋巴细胞、自然杀灭细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞中。来自DPPI缺乏小鼠的最近数据的表明，除了作为溶酶体蛋白降解中的重要酶之外，DPPI还在以下细胞的颗粒丝氨酸蛋白酶活化中起到关键酶的作用：细胞毒性T淋巴细胞和自然杀灭细胞(粒酶A和B；Pham等人；Proc.Nat.Acad.Sci96:8627-8632，1999)、肥大细胞(糜蛋白酶和纤溶酶；Wolter等人；JBiol.Chem.276:18551-18556，2001)，以及中性粒细胞(组织蛋白酶G，弹性蛋白酶和蛋白酶水解酶3；Adkison等人；JClin.Invest.109:363.371，2002)。一旦被活化，这些蛋白酶能够降解多种细胞外基质成分，进而导致组织损伤以及慢性炎症。因此，组织蛋白酶C抑制剂可潜在地用于治疗以下疾病的疗法中：中性粒细胞支配的炎性疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、哮喘、多发性硬化和囊性纤维化(Guay等人；Curr.TopicsMed.Chem.10:708-716，2010；Laine和Busch-Petersen；ExpertOpin.Ther.Patents20:497-506，2010)。类风湿性关节炎是另一种慢性炎性疾病，其中DPPI似乎起到一定作用。中性粒细胞集中于关节炎症位点并释放组织蛋白酶G、弹性蛋白酶和蛋白酶3，据信其为引起与类风湿性关节炎相关的软骨损坏的蛋白酶。事实上，DPPI缺乏小鼠受到保护以免遭由单克隆抗体针对II型胶原产生被动迁移所引起的急性关节炎(Adkison等人；JClin.Invest.109:363.371，2002)。鉴于DPPI在活化一些促炎性丝氨酸蛋白酶中的作用，似乎需要制备抑制其活性并因此抑制下游丝氨酸蛋白酶活性的化合物。令人惊奇地发现，本专利技术的双环化合物具有强的组织蛋白酶C活性，相对于其他组织蛋白酶(例如组织蛋白酶K)具有高度选择性，并且一般具有所需要的药动学性质。专利技术详述一种式1化合物其中R1独立地选自H、C1-6烷基-、卤素、HO-、C1-6烷基-O-、H2N-、C1-6烷基-HN-及(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-C(O)HN-；或两个R1一起形成C1-4亚烷基；R2选自·R2.1；·芳基-；其任选经一个、两个或三个独立选自R2.1的残基取代；任选经一个R2.3取代；·C5-10杂芳基-；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1取代；其中环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.2取代；其中环的碳原子任选经一个R2.3取代；环的氮原子任选经一个R2.4取代；及·C5-10杂环基-；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中环为完全或部分饱和的，其中环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个或四个R2.1取代；其中环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.2取代；其中环的碳原子任选经一个R2.3或一个R2.5取代；环的氮原子任选经一个R2.4取代，或·R2及R4与苯环的两个相邻碳原子一起形成含有一个、两个或三个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子的5元或6元芳基或杂芳基，其中环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1取代；其中环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.2取代；R2.1独立地选自H、卤素、NC-、O＝、HO-、H-A-、H-A-C1-6亚烷基-、R2.1.1-A-、C1-6烷基-A-、C3-8环烷基-A-、C1-6卤烷基-A-、R2.1.1-C1-6亚烷基-A-、C1-6烷基-A-C1-6亚烷基-、C3-8环烷基-A-C1-6亚烷基-、C1-6卤烷基-A-C1-6亚烷基-、R2.1.1-C1-6亚烷基-A-C1-6亚烷基-、R2.1.1-A-C1-6亚烷基-、HO-C1-6亚烷基-A-、HO-C1-6亚烷基-A-C1-6亚烷基-、C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-A-及C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-A-C1-6亚烷基-；R2.1.1独立地选自·芳基-；其任选彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；·C5-10杂芳基-；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；其中环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.2取代；·C5-10杂环基-；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中环为完全或部分饱和的，其中环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个或四个R2.1.1.1取代；其中环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.2取代；R2.1.1.1独立地选自卤素、HO-、O＝、C1-6烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6卤烷基-、C1-6卤烷基-O-及C3-8环烷基-；R2.1.1.2独立地选自O＝、C1-6烷基-、C1-6卤烷基-；C3-8环烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、H(O)C-、C1-6烷基-(O)C-、四氢呋喃基甲基-及四氢吡喃基甲基-；R2.2独立地选自H-A-C1-6亚烷基-、C3-8环烷基-、C1-6烷基-A-C1-6亚烷基-、C3-8环烷基-A-C1-6亚本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式1化合物其中R1独立地选自H、C1‑6烷基‑、卤素、HO‑、C1‑6烷基‑O‑、H2N‑、C1‑6烷基‑HN‑、(C1‑6烷基)2N‑及C1‑6烷基‑C(O)HN‑；或两个R1一起形成C1‑4亚烷基；R2选自：R2.1；芳基‑；其任选经一个、两个或三个独立选自R2.1的残基取代；任选经一个R2.3取代；C5‑10杂芳基‑；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.2取代；其中该环的碳原子任选经一个R2.3取代；该环的氮原子任选经一个R2.4取代；及C5‑10杂环基‑；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环为完全或部分饱和，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个或四个R2.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.2取代；其中该环的碳原子任选经一个R2.3或一个R2.5取代；该环的氮原子任选经一个R2.4取代，或R2及R4与该苯环的两个相邻碳原子一起形成含有一个、两个或三个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子的5或6元芳基或杂芳基，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.2取代；R2.1独立地选自H、卤素、NC‑、O＝、HO‑、H‑A‑、H‑A‑C1‑6亚烷基‑、R2.1.1‑A‑、C1‑6烷基‑A‑、C3‑8环烷基‑A‑、C1‑6卤烷基‑A‑、R2.1.1‑C1‑6亚烷基‑A‑、C1‑6烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C3‑8环烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C1‑6卤烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、R2.1.1‑C1‑6亚烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、R2.1.1‑A‑C1‑6亚烷基‑、HO‑C1‑6亚烷基‑A‑、HO‑C1‑6亚烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C1‑6烷基‑O‑C1‑6亚烷基‑A‑及C1‑6烷基‑O‑C1‑6亚烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑；R2.1.1独立地选自：芳基‑；其任选彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；C5‑10杂芳基‑；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.2取代；及C5‑10杂环基‑；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环为完全或部分饱和，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个或四个R2.1.1.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.2取代；R2.1.1.1独立地选自卤素、HO‑、O＝、C1‑6烷基‑、C1‑6烷基‑O‑、C1‑6卤烷基‑、C1‑6卤烷基‑O‑及C3‑8环烷基‑；R2.1.1.2独立地选自O＝、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑；C3‑8环烷基‑、C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基‑、H(O)C‑、C1‑6烷基‑(O)C‑、四氢呋喃基甲基‑及四氢吡喃基甲基‑；R2.2独立地选自H‑A‑C1‑6亚烷基‑、C3‑8环烷基‑、C1‑6烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C3‑8环烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C1‑6卤烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、R2.1.1‑A‑C1‑6亚烷基‑、C1‑6烷基‑S(O)2‑及C1‑6烷基‑C(O)‑、R2.1.1‑A‑；R2.3与R4一起选自‑O‑、‑S‑、‑N(R2.3.1)‑、‑C(O)N(R2.3.1)‑、‑N(R2.3.1)C(O)‑、‑S(O)2N(R2.3.1)‑、‑N(R2.3.1)S(O)2‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑C(O)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、R2.3、R2.3、‑C(R2.3.2)＝C(R2.3.2)‑、‑C＝N‑、‑N＝C‑、‑C(R2.3.2)2‑O‑、‑O‑C(R2.3.2)2‑、‑C(R2.3.2)2N(R2.3.1)‑及‑N(R2.3.1)C(R2.3.2)2‑及‑C1‑4亚烷基‑；R2.3.1独立地选自H、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑；C3‑8环烷基‑、HO‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)‑O‑C1‑4亚烷基‑、H2N‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)HN‑C1‑4亚烷基‑及(C1‑4烷基)2N‑C1‑4亚烷基‑；R2.3.2独立地选自H、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑；C3‑8环烷基‑、HO‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)‑O‑C1‑4亚烷基‑、H2N‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)HN‑C1‑4亚烷...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 EP 13159240.4;2013.05.31 EP 13170005.61.一种式1化合物其中R1独立地选自H、C1-6烷基-、卤素、HO-、C1-6烷基-O-、H2N-、C1-6烷基-HN-、(C1-6烷基)2N-及C1-6烷基-C(O)HN-；或两个R1一起形成C1-4亚烷基；R2为R2.g且R2.g选自及其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1取代；其中该环的可能可用的氮原子任选且彼此独立地经R2.2取代；及R2.1为R2.1.a且R2.1.a选自卤素、NC-、O＝、HO-、H-A-、H-A-C1-4亚烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6环烷基-A-、C1-4卤烷基-A-、R2.1.1-C1-4亚烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4亚烷基-、C3-6环烷基-A-C1-4亚烷基-、C1-4卤烷基-A-C1-4亚烷基-、R2.1.1-C1-4亚烷基-A-C1-4亚烷基-、R2.1.1-A-C1-4亚烷基-、HO-C1-4亚烷基-A-、HO-C1-4亚烷基-A-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-O-C1-4亚烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4亚烷基-A-C1-4亚烷基-；及R2.1.1为R2.1.1.a且R2.1.1.a选自：芳基-，其单独使用或与其他基团组合使用时表示芳香碳环单环基团，其含有6个碳原子，且可进一步与另一个5-或6元碳环基团(其为芳香的、饱和的或不饱和的)稠合；C5-10杂芳基-，其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个R2.1.1.2取代；及C5-10杂环基-，其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子且该环为完全或部分饱和，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个R2.1.1.2取代；及R2.1.1.1独立地选自卤素、HO-、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4卤烷基-、C1-4卤烷基-O-及C3-6环烷基-；及R2.1.1.2独立地选自C1-4烷基-、C1-4卤烷基-；C3-6环烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氢呋喃基甲基-及四氢吡喃基甲基；及R2.2为R2.2.a且R2.2.a独立地选自H-A-C1-4亚烷基-、C3-6环烷基-、C1-4烷基-A-C1-4亚烷基-、C3-6环烷基-A-C1-4亚烷基-、C1-4卤烷基-A-C1-4亚烷基-、R2.1.1-A-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-S(O)2-及C1-4烷基-C(O)-；R3为H或F；R4独立地选自F、Cl、苯基-H2C-O-、HO-、C1-6烷基-、C1-6卤烷基-、C3-8环烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6卤烷基-O-、C1-6烷基-HN-、(C1-6烷基)2-N-、C1-6烷基-HN-C1-4亚烷基-及(C1-6烷基)2-N-C1-4亚烷基-；A为键或独立地选自-O-、-S-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)(＝NR5)-N(R5)-、-N(R5)(NR5＝)S(O)-、-S(＝NR5)2-N(R5)-、-N(R5)(NR5＝)2S-、-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(＝NR5)-、-S(O)(＝NR5)-、-S(＝NR5)2-、-(R5)(O)S＝N-、-(R5N＝)(O)S-及-N＝(O)(R5)S-；R5独立地选自H、C1-6烷基-及NC-；或其盐。2.如权利要求1的式1化合物，其中R1为R1.a且R1.a独立地选自H、C1-4烷基-、F及HO-。3.如权利要求1的式1化合物，其中R4为R4.a且R4.a为F、Cl、苯基-H2C-O-、HO-、C1-4烷基-、C1-4卤烷基-、C3-6环烷基-、C1-4烷基-O-...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·安德斯凯维茨，M·格劳尔特，M·格伦德尔，P·W·黑贝尔，T·奥斯特，A·波奇，S·彼得斯，F·宾德，V·文顿亚克，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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