肼腈类组织蛋白酶K抑制剂及其在治疗骨质疏松症方面的应用，属于组织蛋白酶（Cathepsins）抑制剂技术领域。该类抑制剂不具有P2-P3连接部位，但具有不同P3位结构。其结构如下式所示，其中P3是芳基，包括对位联苯、对位苯-吡啶、对位苯-噻吩、对位三联苯及其间位三联苯。本发明专利技术设计、合成的非肽肼腈类抑制剂具有结构相对简单、原料易得、合成方便、产率高的优点；母体结构的设计和合成极大地方便了后续终产物的合成。其对组织蛋白酶K的抑制效应在亚纳摩尔水平上，对B和S的抑制效应在微摩尔水平上，且使同源性极高的组织蛋白酶K和L的抑制效应差别被拉大，从而增加了抑制剂作为治疗骨质疏松症药物开发的可能性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于组 织蛋白酶抑制剂
，具体涉及一类具有高选择性、新型的肼腈类组织蛋白酶抑制剂。这类抑制剂具有非肽类的结构(P2-P3部位直接相连)，且对组织蛋白酶K的抑制有很强的专一性，从而在临床上对于骨质疏松症及相关疾病的治疗具有潜在的应用前景。
技术介绍
人体内正常的骨代谢基于骨形成和骨吸收之间的动态平衡[1]，而骨质疏松即是骨代谢失衡——骨吸收大于骨形成的体现。此类病症多见于中老年人，尤其是绝经期及绝经后的妇女群体中[2’3]。在骨吸收过程中，破骨细胞首先附着在骨骼表面，形成一个相对密封的骨吸收腔隙。破骨细胞在由H+-ATP酶酸化成的微酸性环境中分泌质子和蛋白水解酶，这些酶先溶解骨骼中的矿物质，继而降解骨基质，最后导致骨空洞的形成。在溶骨过程中参与骨基质降解的酶主要有两种一半胱氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs)，其中发挥主要作用的是半胱氨酸蛋白酶家族中的组织蛋白酶K(Cathepsin K)，其生理作用底物正是在有机骨基质中含量高达95%的I型胶原蛋白。组织蛋白酶K是破骨细胞中表达量最高、溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，也是骨吸收过程中的一个关键酶[4_6]。因此，通过利用组织蛋白酶K的高效抑制剂来调节骨代谢平衡，为治疗骨质疏松症提供了一种新思路。早期报道的Cathepsin K的抑制剂多是不可逆的的抑制剂，如:乙烯基砜、氮丙啶衍生物、环氧化物、卤甲基酮、重氮甲基酮、酰氧甲基酮、以及其它通过迈克尔加成反应与组织蛋白酶K作用的一些受体[7’8]。由于这类抑制剂能与Cath印sin K中25位半胱氨酸上的巯基发生非可逆的反应，使其具有很大的毒副作用，从而不具备药物开发的潜在性。而作为目前最有药物研发潜能的、可逆类抑制剂——肼腈化合物，它们主要具有以下3个优点:第一:避免了非可逆抑制剂潜在的毒副作用;第二:与同类的可逆抑制剂如酮类/醛类相比，具备更好的稳定性；第三:P1位的肼腈结构使进攻基团的亲电性更强，具有更好的抑制效应。因此，设计、合成肼腈类小分子抑制剂是我们开展研究工作的首选。在已报道的文献中，将腈类抑制中α -碳替换为氮后所形成的肼腈类小分子抑制剂对组织蛋白酶K的抑制效应提高到了皮摩尔浓度(ρΜ)级。其进攻基团与组织蛋白酶的活性位点有极强的结合力，致使它们对组织蛋白酶的抑制效应大幅度提高；但是，抑制效应的大幅度提高最终导致了对不同种型组织蛋白酶选择性大多都不太理想[9]。而且，在人体内，组织蛋白酶K对生理过程的作用十分重要而且极其复杂。为了避免广谱性抑制造成临床以外的其它副作用_12]，因此设计合成高选择性的高效抑制剂迫在眉睫。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一系列新型的、非肽类(Ρ2与Ρ3部位直接相连)的组织蛋白酶K的抑制剂，它们结构简单、易于合成。其对组织蛋白酶K的抑制效应在亚纳摩尔水平上，对B和S的抑制效应在微摩尔水平上，且使同源性极高的组织蛋白酶K和L的抑制效应差别被拉大，从而增加了抑制剂作为治疗骨质疏松症药物开发的可能性。我们通过改变进攻基团Pl以外的其它部位的结构，使抑制剂分子的大小、取向、亲疏水性等与组织蛋白酶K的活性部位口袋结构更加匹配，从而提高其对不同类型组织蛋白酶的选择性。新抑制剂的结构改进主要从以下几个方面入手:第一:去掉了 P2-P3的连接部位，使其成为非肽类抑制剂;第二:改变了 P3位的结构、大小、亲疏水性等，以便与组织蛋白酶K的S3 口袋更好地吻合，其母体结构的设计和合成极大地方便了后续终产物的合成。所合成的化合物对组织蛋白酶K的抑制具有很强的专一性，大幅度提高了对组织蛋白酶B、S的选择性(>300倍和>550倍)，且对结构与组织蛋白酶K极其相近的组织蛋白酶L也表现出很好的选择性(31 317倍)。本专利技术中所述的组织蛋白酶K的高选择性抑制剂的结构通式如下:本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种肼腈类组织蛋白酶K抑制剂，其结构式如下所示：其中，R为FDA00002758920800011.jpg,FDA00002758920800012.jpg
【技术特征摘要】
1.一种肼腈类组织蛋白酶K抑制剂，其结构式如下所示:2.权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴玉清，原晓喻，李洪伟，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：
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