2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及将２－氮杂二羟基二环［２．２．１］庚烷化合物的（１Ｒ）非对映体或其盐在异丙醇中进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应，从而导致其二羟基部分被保护。此外，本发明专利技术还涉及在约０．０１ｍｏｌ％至约１ｍｏｌ％ＲｕＯ↓［２］或其水合物的存在下，用约３当量的氧化剂将２－氮杂二羟基二环［２．２．１］庚烷化合物（１Ｒ）非对映体的二Ｏ－保护的衍生物氧化成相应的内酰胺以生成对映体过量（“ｅｅ”）大于或等于约９５％的内酰胺化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1996年5月30日递交的美国专利申请序号08/655395的部分继续申请，后者又是1995年6月7日递交的美国专利申请序号08/476156的部分继续申请。US 5284769公开了可以在制备药物活性物质中用作合成子的内酰胺化合物，其中包括根据本专利技术制备的内酰胺化合物。J.Chen等，四面体通讯(Tet.Lett.)，30 5543(1989)公开了可用于制备具有腺苷激动剂活性之化合物的内酰胺化合物，其中包括根据本专利技术制备的内酰胺化合物。已报道的进展C.K.-F.Chui，合成通讯(Syn.Comm.)，26(3)，577(1996)公开了使用L-二苯甲酰基酒石酸通过分级结晶来拆分式(i)和(ii)的二环庚烯胺化合物的非对映体混合物。 该文献并未公开拆分非对映体混合物的二羟基化产物的方法。S.J.C.Taylor等，四面体不对称学(TetrahedronAsymmetry)，4(6)，1117(1993)公开了用酶法拆分式(iii)的内酰胺 以生成式(iv)和(v)的对映体的方法， S.J.C.Taylor等并没有公开任何拆分内酰胺(iii)的二羟基化产物的方法。US 5284769公开了用酶法拆分式(vi)的内酰胺 以生成该内酰胺的对映体的方法。US 5284769并没有公开任何拆分内酰胺(iv)的二羟基化产物的方法。专利技术概述本专利技术涉及下式的2-氮杂二羟基二环庚烷化合物的制备方法， 其中*表示R手性，*’表示S手性，R是氢，或分别是下式的基团 其中R1是烷基，Ar是任选性取代的芳基，该方法包括，在约0.1mol％至约5mol％锇酸金属盐化合物或约0.06mol％至约0.07mol％四氧化锇以及一种可以再生四氧化锇的氧化剂的存在下，将下式的二环庚烷化合物二羟基化， 其中*、*’和R如上所定义。本专利技术还涉及用L-酒石酸处理其中R是式II基团的2-氮杂二羟基二环庚烷化合物(I)的(1R)非对映体，以及所得到的L-酒石酸盐产物。此外，本专利技术还涉及将2-氮杂二羟基二环庚烷化合物的(1R)非对映体或其盐在异丙醇中进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应，从而导致其二羟基部分被保护。此外，本专利技术还涉及在约0.01mol％至约1mol％ RuO2或其水合物的存在下，用约3当量的氧化剂将2-氮杂二羟基二环庚烷化合物(1R)非对映体的二O-保护的衍生物氧化成相应的内酰胺以生成对映体过量(“ee”)大于或等于约95％的内酰胺化合物。专利技术详述若无另外说明，以上以及本专利技术整个说明书中所用的如下术语应理解为具有以下含义。“烷基”指含有1至约4个碳原子的直链或支链脂族烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、异丙基和叔丁基。“任选性取代的亚甲基”指-CH2-或其中的氢原子分别被一个或两个基团取代的残基，所述基团可以相同或不同，并且选自烷基或苯基，或者其中的氢原子同时被取代并与亚甲基的碳原子一起形成环烷基。“芳基”指任选性取代的苯基或任选性取代的α-或β-萘基。取代的芳基是被一个或多个芳基取代基取代的芳基，所述取代基可以相同或不同，包括卤素、烷基、烷氧基和硝基。“烷氧基”指烷基-O-基团，其中的烷基如前所述。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。“环烷基”指约5-6个碳原子的脂肪族环。环烷基的例子是环己基。“酰基”指烷基-CO-基团，其中的烷基如前所述。酰基的例子包括乙酰基和丙酰基。“芳酰基”指芳基-CO-基团，其中的芳基如前所述。芳酰基的例子是苯甲酰基。“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选氟和氯。“可以再生四氧化锇的氧化剂”是指可以将金属锇酸盐(Os+6)的锇氧化成四氧化锇(Os+8)或将双羟基化反应中被还原的四氧化锇重新氧化成四氧化锇(Os+8)的氧化剂。可以再生四氧化锇的氧化剂的例子包括N-甲基吗啉氧化物或三乙胺氧化物和铁氰化钾(K3FeCN3)，优选N-甲基吗啉氧化物。“锇酸金属盐”是指由Mn+，一种金属阳离子，其中n是1或2，和氧化锇阴离子配合物-2形成的盐化合物或其水合物。优选的锇酸金属盐是锇酸碱金属或碱土金属盐，包括锇酸钠、钾、铷、铯、钙和钡盐，更优选K2OsO4·2H2O。用于制备锇酸金属盐的方法记载于，例如B.N.Ivanov-Emin等，Zh.Neorg.Khim.31(5)1238(1986)，H.C.Jewiss，J.C.S.Dalton Trans.199(1985)，B.N.Ivanov-Emin等，Zh.Neorg.Khim.29(4)1241(1984)，B.N.Ivanov-Emin等，Zh.Neorg.Khim.28(5)1246(1983)。“其盐”是指带有碱性部分的化合物被酸中和形成相应的酸加成盐。可用于制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱混合时可形成可药用盐的酸，所述可药用盐是指其阴离子对患者无毒的盐，而且酸加成盐的随后使用并不影响化合物进行进一步化学反应的能力。酸加成盐可用于例如，通过用碱如强碱处理来再生碱化合物，以达到纯化和/或鉴定的目的，或通过离子交换的方法转变成另一种酸加成盐。酸加成盐的例子包括如下的酸无机酸如氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸或氨基磺酸；有机酸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、丙二酸、琥珀酸、2，3-二甲氧基琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。本专利技术的双羟基化方法的一个优选实施方案是，其中的R1是甲基或乙基，Ar是未取代的或被一个或多个甲基或甲氧基取代的苯基。本专利技术的双羟基化方法的一个更优选的实施方案是，其中的R1是甲基，Ar是苯基。进行双羟基化的一个优选实施方案是使用约0.06mol％至约0.07mol％的四氧化锇，更优选约0.06mol％。进行双羟基化的另一个优选实施方案是使用约0.1mol％至约5mol％锇酸金属盐，更优选约0.2mol％至约0.5mol％。进行双羟基化的又一个优选实施方案是使用锇酸碱金属或碱土金属盐作为锇酸金属盐，更优选K2OsO4·2H2O。根据本专利技术，制备2-氮杂二羟基二环庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐、即下式化合物 的一个具体实施方案是，其中R是式II的基团。根据本专利技术，制备2-氮杂二羟基二环庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐的一个优选实施方案是，其中R1是甲基并且Ar是苯基。本专利技术的另一个具体实施方案是，在2-氮杂二羟基二环庚烷化合物(1S)非对映体的存在下制备基本上对映体纯的2-氮杂二羟基二环庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐。根据本专利技术，制备2-氮杂二羟基二环庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐的一个优选实施方案是，所述制备在含水-有机溶剂混合物中进行。根据本专利技术，制备2-氮杂二羟基二环庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐的更优选的实施方案是，其中的有机溶剂是异丙醇(IPA)。根据本专利技术，制备2-氮杂二羟基二环庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐的更优选的实施方案是，所述制备在体积比为约30∶70至约15∶85、更优选约25∶75的水-IPA溶剂混合物中进行。根据本专利技术，进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应的一个具体实施方案涉及制备式IV化合物的方法 其中R如上所定义，R3’和R3”是氢、烷基或苯基，或者R3’和R3”与它们所连接的碳原子合在一起形本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物的制备方法＊＊＊其中Ｒ是氢，或分别是下式的基团：＊＊＊其中Ｒ↓［１］是烷基，Ａｒ是任选性取代的芳基，Ｒ↓［３’］和Ｒ↓［３”］是氢、烷基或苯基，或者Ｒ↓［３’］和Ｒ↓［３”］与它们所连接的碳原子合在一起形成环烷 基，该方法包括，将下式化合物＊＊＊其中Ｒ↓［４’］和Ｒ↓［４”］是烷氧基，或与它们所连接的碳原子合在一起形成羰基，与下式所示的２－氮杂二羟基二环［２．２．１］庚烷化合物的（１Ｒ）非对映体或其盐在异丙醇中进行酸催化的缩醛化或缩酮化 反应＊＊＊ （Ⅰ）其中＊表示Ｒ手性。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M欧布里恩，P利昂，D拉格奥，M鲍沃斯，T杜兰德，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]