一种米格列奈钙的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种米格列奈钙制备新方法，即以(S)‑2‑苄基丁二酸酐、顺式全氢异吲哚、氢化钠为原料，经“一锅法”反应生成米格列奈钠盐；米格列奈钠盐与氯化钙在水溶液中反应得米格列奈钙产品。米格列奈钙产品可进一步精制。该方法具有工艺简洁，操作简单易行，条件温和，异构体可控的特点，容易实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种降糖药物的制备新方法，具体来说是一种以（S)-2-苄基丁二酸 酐为原料制备米格列奈钙的方法。
技术介绍
米格列奈f丐（MitiglinideCalcium)，化学名为双（2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异 吲哚啉-2-羰基）-丙酸一钙二水合物，其结构式如下： 米格列奈钙是由日本橘生制药公司开发的一种II型糖尿病治疗药物，2004年首次 在日本上市。它是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物。相对于传统的糖尿病治 疗药物，具有起效更快，半衰期短，疗效更强等优点，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖， 又可避免持续降糖引发的血糖过低，有"体外胰腺"之美称。 文献报道的由（S)-2-苄基丁二酸为原料制备米格列奈钙的方法主要可分为酸酐 法和活性酯法两种。 酸酐法：专利CN1680321A、CN102101838A报道了酸酐法合成米格列奈钙的方法。 该方法以（S)-2_苄基丁二酸脱水生成的酸酐为原料，与顺式全氢异吲哚发生酰 胺化反应，生成米格列奈；米格列奈与碱反应成盐后，与氯化钙反应得产品米格列奈钙。该 方法步骤短，不足的是异构体副产物含量高，产品纯化困难。 活性酯法：1998年Yamaguchi等，2009年曹小辉等报道了活性酯法制备米格列奈 钙的方法。 该方法以（S)-2-苄基丁二酸与羟基化合物反应生成的二元活性酯为原料，与顺 式全氢异吲哚发生选择性酰胺化反应，再在碱性条件下水解，与氯化钙反应得产品米格列 奈钙。该方法具有较好的区域选择性，但反应步骤多，操作过程繁琐，产品收率较低；再者， 合成中要用到较多辅助原料，合成成本高。因而，此条路线不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述已有米格列奈钙制备方法的不足，提供一种工艺简 捷，操作简单的米格列奈钙的制备新方法。 本专利技术目的的实现，主要是以（S)-2_苄基丁二酸酐为起始原料制备米格列奈钙， 包括如下步骤： (1) (S)-2-苄基丁二酸酐、顺式全氢异吲哚、氢化钠为原料，经"一锅法"法反应生 成米格列奈钠盐； (2)米格列奈钠盐与氯化钙在水溶液中反应得产品米格列奈钙，所得产品可进一 步精制。 所述步骤（1)中的反应温度为-20~45°C，顺式全氢异吲哚与（S)-2-苄基丁二酸 酐摩尔量比为1. 00~1. 25,氢化钠与（S) -2-苄基丁二酸酐摩尔量比为1. 05~1. 50,反应 时间为5~9h;所述步骤（2)中，反应温度为-10~60°C，氯化钙与米格列奈钠盐的摩尔量 比为0. 50~0. 75,反应时间为1~5h。 优选地，在上述制备步骤中，所述步骤（1)中的反应温度为-15~5°C，顺式全氢异 吲哚与（S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比为1. 05~1. 20,氢化钠与（S)-2-苄基丁二酸酐摩尔 量比为1. 10~1. 25,反应时间为6~8h。 优选地，在上述制备步骤中，所述步骤（1)中的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯乙 烷、环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚等非质子溶剂的一种或几种溶剂的混合物。 优选地，在上述制备步骤中，所述步骤（2)中，反应温度为-5~45°C，氯化钙与米 格列奈钠盐的摩尔量比为〇. 50~0. 60,反应时间为2~4h。 优选地，在上述制备步骤中，所述步骤（2)中，滴加氯化钙水溶液到米格列奈钠盐 中，滴加速度要慢，搅拌要剧烈，以防止生成的米格列奈钙固体产品包裹未反应的米格列奈 酸钠盐而残留在产品中。 优选地，在上述制备步骤中，所述步骤（2)中，进一步精制主要是指重结晶，重结 晶溶剂选自一定比例的甲醇或乙醇与水的混合溶液，优选95 %乙醇溶液。 有益效果：本专利技术的方法适合用于由（S)-2_苄基丁二酸酐为起始原料制备米格 列奈钙，技术方案具有工艺简洁、操作简单，异构体可控的特点。而且容易实现工业化生产。【具体实施方式】 以下结合具体实施例对本申请进行示例性说明和进一步理解，但实施例仅作为例 子给出，不视为本专利技术的全部技术方案，不是对本专利技术总的技术方案的限定。凡具有相同或 相似技术特征，简单改变或替换的，均属本专利技术保护范围。 实施例1 将（S)-2-苄基丁二酸酐（19.00g，0.lOmol)，氢化钠（4.40g，0.llmol), 100mL甲苯 加入反应瓶中，冰盐冷却到-15~-10°C。缓慢滴加顺式全氢异吲哚（13. 75g，0.llmol)的 甲苯溶液，搅拌反应8h。反应毕，向反应体系中加入100mL水溶液，搅拌2h，分出水层。有机 层分三次，每次以30mL水洗，合并水层，向其中缓慢滴加氯化钙（6.67g，0.06mol)的水溶 液，剧烈搅拌反应2h。待反应完毕，抽滤，洗涤，干燥得粗产品35. 03g。所得粗产品用95% 乙醇重结晶得成品28. 71g。 实施例2 将（S)-2-苄基丁二酸酐（19.00g，0. 10mol)，氢化钠（4.40g，0.llmol), 100mL甲苯 加入反应瓶中，冰盐浴冷却到-12~-6°C。缓慢滴加顺式全氢异吲哚（15. 00g，0. 12mol)的 甲苯溶液，搅拌反应7h。反应毕，向反应体系中加入100mL水溶液，搅拌2h，分出水层。有机 层分三次，每次以30mL水洗，合并水层，向其中缓慢滴加氯化钙（5. 57g，0.05mol)的水溶 液，剧烈搅拌反应4h。待反应完毕，抽滤，洗涤，干燥得粗产品34. 55g。所得粗产品用95% 乙醇重结晶得成品29. 03g。 实施例3 将（S)-2-苄基丁二酸酐（19.00g，0. 10mol)，氢化钠（4.80g，0. 12mol), 100mL甲苯 加入反应瓶中，冰盐浴冷却到-13~-7°C。缓慢滴加顺式全氢异吲哚（15.00g，0. 12mol)的 甲苯溶液，搅拌反应6h。反应毕，向反应体系中加入100mL水溶液，搅拌2h，分出水层。有机 层分三次，每次以30mL水洗。合并水层，向其中缓慢滴加氯化钙（6.64g，0.06mol)的水溶 液，剧烈搅拌反应5h。待反应完毕，抽滤，洗涤，干燥得粗产品34. 34g。所得粗产品用95% 乙醇重结晶得成品29. 13g。【主权项】1. ，其特征是：该方法包括如下步骤： (1) (S)-2-苄基丁二酸酐、顺式全氢异吲哚、氢化钠为原料，经"一锅法"法反应生成米 格列奈钠盐； (2) 米格列奈钠盐与氯化钙在水溶液中反应得产品米格列奈钙。2. 根据权利要求1所述的一种米格列奈钙的制备方法，其特征是：所述步骤⑴中的 反应温度为-20~45°C，顺式全氢异吲哚与（S) -2-苄基丁二酸酐摩尔量比为1.0 O~1. 25， 氢化钠与（S) -2-苄基丁二酸酐摩尔量比为1. 05~1. 50,反应时间为5~9h ;所述步骤（2) 中，反应温度为-10~60°C，氯化钙与米格列奈钠盐的摩尔量比为0. 50~0. 75,反应时间 为1~5h。3. 根据权利要求1，2所述的一种米格列奈钙的制备方法，其特征是：所述步骤（1)中 的反应温度为-15~5°C ;顺式全氢异吲哚与（S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比为1. 05~ 1. 20,氢化钠与（S) -2-苄基丁二酸酐摩尔量比为1. 10~1. 25 ;反应时间为6~8h ;所述步 骤（2)中，反应温度为-5~45°C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米格列奈钙的制备新方法，其特征是：该方法包括如下步骤：(1)(S)‑2‑苄基丁二酸酐、顺式全氢异吲哚、氢化钠为原料，经“一锅法”法反应生成米格列奈钠盐；(2)米格列奈钠盐与氯化钙在水溶液中反应得产品米格列奈钙。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林富荣，秦亮，胡云静，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32