作为蛋白激酶抑制剂的苯基脲类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一类作为蛋白激酶抑制剂的苯基脲类化合物及其药用盐；以及含这类化合物的药物组合物和这类化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
作为蛋白激酶抑制剂的苯基脲类化合物及其应用本申请是申请日为2012年4月25日、专利技术名称为“作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物”的中国专利申请CN201210122943.2的分案申请。
：本专利技术属于医药领域，具体来说涉及一类新的脲类化合物及其制备方法，同时还涉及此类化合物作为蛋白激酶抑制剂在治疗癌症中的应用。技术背景：目前已知，所有真核细胞中均存在Ras/Raf/Mek/Erk转导通路，Ras/Raf/MEK/ERK通路细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPKs)通过大量细胞表面受体介导胞内信号传递。大部分刺激细胞生长的因子，包括EGF、PDGF、VEGF和c-KIT，与细胞表面的受体结合后，即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式首先激活Ras，Ras又进一步激活Raf/MEK/ERK信号传导通路，将生长因子的信号带入细胞核，实现信号由细胞外向细胞核内的传递，引发细胞生物学反应，如细胞增殖、分化、转化及凋亡等。许多肿瘤细胞都存在这一通路的上调，而Raf作为该通路中的一个关键激酶，可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号转录调节作用。作为Raf激酶的下游底物，激活的MEK磷酸化ERK，而ERK通过作用多种底物以调节细胞功能。一旦该通路发生过度激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。Raf作为该通路中的关键激酶，有3个同工酶，分别为A-Raf、B-Raf与C-Raf，它们均与细胞增殖、分化及血管生成的调节密切相关。已知在人类肿瘤细胞中A-Raf和C-Raf突变非常少见，B-Raf突变则占到7％。B-Raf被激活后的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50％～70％，卵巢癌中达35％，甲状腺癌中达30％，结肠癌中达10％，因此B-RafV600E作为治疗人类癌症的靶标而日益受到研究者的关注，是目前抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。含脲结构的小分子激酶抑制剂从九十年代早期开始就被寄予厚望，用于治疗癌症和炎症。而索拉菲尼作为具有脲类结构的第一个Raf激酶抑制剂，一方面可阻碍Raf/MEK/ERK通路所介导的信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖，直接抑制肿瘤生长；另一方面，肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，VEGF和PDGF是重要的促血管生成因子，索拉非尼正是通过抑制VEGFR(如VEGER-2、VEGER-3)和PDGFR(PDGFR-β)酪氨酸激酶的活性，阻断肿瘤血管生成，间接抑制肿瘤生长。具有双重抗肿瘤作用，因此它被称之为多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼对人肿瘤的动物移植模型有广泛的抗肿瘤活性，包括结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，它的抗肿瘤作用与抑制Raf/MEK/ERK通路有关；在具有Ras或B-Raf基因突变的肿瘤中也同样观察到了索拉非尼的抗肿瘤活性；另外，在人结肠癌(HT-29和Colo205)和乳腺癌(MDA-MB-231)动物移植模型中，索拉非尼能够明显抑制新生血管的形成。
技术实现思路
:本专利技术的目的在于提供通式(I)所示作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物、药用盐、水合物和溶剂化物及其对应异构体、前药或化学保护的形式。其中：m独立选自0、1、2、3或4；L独立地选自X选自独立地选自O或(CH2)n；前述n选自0、1、2、3或4；Y选自独立地选自CH或N；S环独立地选自苯环、吡咯环；R1独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、哌嗪甲基、甲基哌嗪甲基、乙基哌嗪甲基或吗啉甲基；但当L选时，R1只选氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；R2独立选自氢、(CH2)pR3；前述R3独立选自C3-10杂芳基、氯代C3-10杂芳基；R4独立选自氢、卤素、C1-8烷基；R5独立选自(CH2)pR6；前述R6独立选自C1-8烷基、C6-14芳基、C3-10杂芳基；所述的C6-14芳基或C3-10杂芳基可以被一个或多个卤素独立地取代；前述p独立选自0、1、2、3或4；R7独立选自氢、C3-10杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9或C3-8炔基，其中所述的C3-8炔基任选进一步被C1-8烷氧基、双C1-8烷氨基取代；前述R8选自C1-8烷氧基、C6-14芳基或C3-10杂环烷基；所述的C6-14芳基或C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代；前述R9选自C3-10杂环烷基，所述的C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代；所述的p独立选自0、1、2、3或4。当L选自如通式(Ⅰa)所示：其中：m独立选自0、1、2、3或4；R1独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；优选地R1为氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基、卤代C1-5烷氧基；更优选地R1为氢、Cl、Br、F、甲基、甲氧基、三氟甲基；R2独立选自氢、(CH2)pR3；前述R3独立选自C3-10杂芳基、卤代C3-10杂芳基；优选地R3为C3-7杂芳基、卤代C3-7杂芳基；更优选地R3为嘧啶基、氯代嘧啶基、吡啶基；前述p独立选自0、1、2、3或4。当L选自如通式(Ⅰb)所示：其中：m独立选自0、1、2、3或4；X选自独立地选自O或(CH2)n；前述n选自0、1、2、3或4；R1独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；优选地R1为氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基、卤代C1-5烷氧基；更优选地R1为氢、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、三氟甲基；R4独立选自氢、卤素、C1-8烷基；优选地R4为氢、F、Cl、Br、C1-3烷基；更优选地R4为氢；R5独立选自(CH2)pR6；前述R6独立选自C1-8烷基、C6-14芳基、C3-10杂芳基；所述的C6-14芳基或C3-10杂芳基可以被一个或多个卤素独立地取代；优选地R6独立C1-5烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基，所述的C6-10芳基或C3-7杂芳基任选进一步被卤素取代；更优选地R6独立选自甲基、乙基、苯基、吡啶基、氯代苯基、氯代吡啶基。前述p独立选自0、1、2、3或4。当L选自如通式(Ⅰc)所示：其中：m独立选自0、1、2、3或4；X选自独立地选自O或(CH2)n；前述n选自0、1、2、3或4；Y选自独立地选自CH或N；S环独立地选自苯环、吡咯环；R1独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基或吗啉甲基；优选地R1为氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤代C1-5烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基、或吗啉甲基；更优选地R1为氢、Cl、Br、F、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基或吗啉甲基；R4独立选自氢、卤素、C1-8烷基；优选地R4为氢、F、Cl、Br、C1-3烷基；更优选地R4为氢；R7独立选自氢、C3-10杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9或C3-8炔基，所述的C3-8炔基任选进一步被C1-8烷氧基、双C1-8烷氨基取代；优选地R7为氢、C3-8杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9或C3-5炔基，所述的C3-5炔基任选进一步被C1-5烷氧基、双C1-5烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物、对应异构体、前药或化学保护的形式：其中：m选自0、1、2、3和4；L选自和其中X选自O和(CH2)n，其中n选自0、1、2、3和4；Y选自CH和N；S环选自苯环和吡咯环；R2选自氢和(CH2)pR3，其中R3选自C3‑10杂芳基和氯代C3‑10杂芳基，p选自0、1、2、3和4；R4选自氢、卤素和C1‑8烷基；R7选自氢、C3‑10杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9和C3‑8炔基，其中所述的C3‑8炔基任选进一步被C1‑8烷氧基、双C1‑8烷氨基取代，R8选自C1‑8烷氧基、C6‑14芳基和C3‑10杂环烷基，所述的C6‑14芳基或C3‑10杂环烷基任选地进一步被C1‑8烷基取代，R9选自C3‑10杂环烷基，所述的C3‑10杂环烷基任选地进一步被C1‑8烷基取代，p独立选自0、1、2、3和4；R1选自氢、卤素、C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、卤代C1‑8烷氧基、哌嗪甲基、甲基哌嗪甲基、乙基哌嗪甲基和吗啉甲基；但当L选自时，R1只选自氢、卤素、C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基。

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示化合物或其药用盐或对映异构体：其中：m选自0、1、2、3和4；L选自其中X选自O和(CH2)n，其中n选自0、1、2、3和4；Y选自CH和N；S环为苯环；R2选自氢和(CH2)pR3，其中R3选自C3-10杂芳基和氯代C3-10杂芳基，p选自0、1、2、3和4；R4选自氢、卤素和C1-8烷基；R7选自氢、C3-10杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9和C3-8炔基，其中所述的C3-8炔基任选进一步被C1-8烷氧基、双C1-8烷氨基取代，R8选自C1-8烷氧基、C6-14芳基和C3-10杂环烷基，所述的C6-14芳基或C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代，R9选自C3-10杂环烷基，所述的C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代，p独立选自0、1、2、3和4；R1选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、哌嗪甲基、甲基哌嗪甲基、乙基哌嗪甲基和吗啉甲基；但当L选自时，R1只选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基。2.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，当L选自时，如通式(Ⅰa)所示：其中：m选自0、1、2、3和4；R1选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；和R2选自氢、(CH2)pR3，其中R3选自C3-10杂芳基、卤代C3-10杂芳基，p选自0、1、2、3和4。3.根据权利要求2所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R1选自氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基和卤代C1-5烷氧基。4.根据权利要求2所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R3选自C3-7杂芳基和卤代C3-7杂芳基。5.根据权利要求3所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R1选自氢、Cl、Br、F、甲基、甲氧基和三氟甲基。6.根据权利要求4所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R3选自嘧啶基、氯代嘧啶基和吡啶基。7.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，当L选自时，如通式(Ⅰc)所示：其中：m选自0、1、2、3和4；X选自O和(CH2)n，其中n选自0、1、2、3和4；Y选自CH和N；S环为苯环；R1选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基和吗啉甲基；R4选自氢、卤素和C1-8烷基；R7选自氢、C3-10杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9和C3-8炔基，其中所述的C3-8炔基任选进一步被C1-8烷氧基、双C1-8烷氨基取代，R8选自C1-8烷氧基、C6-14芳基和C3-10杂环烷基，所述的C6-14芳基或C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代，R9选自C3-10杂环烷基，所述的C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代，p选自0、1、2、3和4。8.根据权利要求7所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R1选自氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤代C1-5烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基和吗啉甲基。9.根据权利要求7所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R4选自氢、F、Cl、Br和C1-3烷基。10.根据权利要求8所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R1选自氢、Cl、Br、F、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基和吗啉甲基。11.根据权利要求9所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R4为氢。12.根据权利要求7所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R7选自氢、C3-8杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9和C3-5炔基，所述的C3-5炔基任选进一步被C1-5烷氧基、双C1-5烷氨基取代，R8选自C1-5烷氧基、C6-10芳基和C3-8杂环烷基，所述的C6-10芳基或C3-18杂环烷基任选地进一步被C1-3烷基取代，R9选自C3-8杂环烷基，所述的C3-8杂环烷基任选地进一步被C1-5烷基取代，p选自0、1、2、3和4。13.根据权利要求12所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R7选自氢、C3-8杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9和C3-5炔基，所述的C3-5炔基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，张小猛，张仓，张文萍，徐信，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32