一种吡喃骈吲哚类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及杂环化合物，特别涉及一种吡喃骈吲哚类化合物及其制备方法和应用，该吡喃骈吲哚类化合物为手性化合物，其制备方法为将分离自舟山群岛海域的FG216菌株接种于斜面培养基，然后将斜面菌株FG216种子培养液按照1％的接种量，接种于查氏培养基中，恒温摇床上培养、甲醇提取；离心、减压浓缩、真空干燥，最后将干固物硅胶柱层析即可。所述吡喃骈吲哚类化合物能够提高纤溶酶原活性，促进异硫氰酸荧光素-纤维蛋白的降解，具有一定的溶栓活性。可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病药物中，血危险性小、不损伤血液因子、专一性高。

【技术实现步骤摘要】
一种吡喃骈吲哚类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及杂环化合物，特别涉及一种吡喃骈吲哚类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
血栓栓塞性疾病是引起人类死亡的三大疾病之一，严重威胁人类生命和健康。目前全世界约有1500万病人，它引起的死亡人数已经超过恶性肿瘤。溶栓疗法是早期急性心肌梗塞和其它血栓栓塞性疾病的有效治疗方法，纤溶疗法是早期急性心肌梗塞和其它血栓性疾病的有效治疗方法，主要是通过药物激活血液潜在活性的纤溶酶原，形成活性的纤溶酶降解血栓成纤维蛋白降解产物，血栓溶解，实现纤溶疗法的治疗目的。纤溶疗法尽管被誉为20世纪心脑血管药理学领域的十大发现之一。国内外已正式批准临床上使用的主要溶栓药物有：链激酶(streptokinase，SK)、尿激酶(urokinase-typeplasminogenactivator，UK，u-PA)、重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissue-typeplaminogenactivator，rt-PA)，对-甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物(anisoylatedplasmsnogenstreptokinaseactivatorcomplex，APSAC)和重组链激酶(reeombinantstreptokinase，r-sK)。典型的纤溶疗法在临床上使用的药品如组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂等会带来出血的重大危险性，只能用于治疗严重血栓患者。由于纤溶酶原激活剂类药物存在安全性问题，研究者正在使用组织型纤溶酶原激活剂重组变异体(Recombinantvariantsoftissue-typeplasminogenactivator，rt-PA)等低分子量化合物以降低出血危险性，活化的血液蛋白质C的抗凝血作用和促进纤溶作用正在受到关注。在临床上，消除血栓的药物如血小板膜特异性糖蛋白抑制剂阿昔单抗，除了具有出血危险性外，还带来了像阿司匹林血小板减少的副作用。因此，心脑血管药理学领域正亟需出血危险性小、不损伤血液因子、专一性高的小分子化合物作为药物的出现，寻找这样的小分子化合物并将其研制成高效、特异、安全的溶栓药物一直是全球的热点课题。综上所述，治疗血栓的药物有非常大的市场需求，但是现在临床应用的治疗血栓药物普遍存在安全性问题，目前国际国内研究者正在致力于成功开发出血危险性小、不损伤血液因子、专一性高的小分子化合物作为药物的出现，并将其研制成高效、特异、安全的溶栓药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种吡喃骈吲哚类化合物，该目标化合物能提高纤溶酶原活性，促进FITC(异硫氰酸荧光素)-纤维蛋白降解，具有很好的溶栓活性。本专利技术的另一个目的是提供吡喃骈吲哚类化合物的制备方法。本专利技术目的是通过以下技术方案来实现的。一种吡喃骈吲哚类化合物，其特征在于：其结构通式如式Ⅰ所示，该吡喃骈吲哚类化合物为手性化合物，1'为R型或S型。上述吡喃骈吲哚类化合物的制备方法，其步骤包括：1)、将菌株FG216接种于斜面培养基，然后将斜面菌株FG216种子培养液按照1％的接种量，接种于查氏培养基中，22-26℃、180r·min-1的恒温摇床上培养4-6天，然后再添加培养基体积1％重量的鸟氨酸，培养24-28小时；优选的，所述查氏培养基的pH值为5.8。所述FG216菌株(StachybotryslongispiraFG216)分离自舟山群岛海域，属于小单胞菌属(Micromonosporasp.)。该菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号：CCTCCNO.M2012272，保藏日期是2012年7月12日。2)、加入与查氏培养基等体积的甲醇，超声处理12-18分钟，在转速10000rpm条件下离心12-18分钟，取上清液在55-65℃下减压浓缩、真空干燥；然后将干固物溶于甲醇中，过滤，取上清液减压浓缩、真空干燥；最后将干固物硅胶柱层析得到式Ⅰ的化合物；所述步骤(1)中，查氏培养基由蔗糖、硝酸钠、磷酸氢二钾、硫酸镁、氯化钾、酵母提取物、氯化钴、硫酸亚铁、氯化钙和海水组成，经灭菌后使用。优选的，查氏培养基为，每1000ml人工海水中含有蔗糖50g、硝酸钠3g、磷酸氢二钾0.1g、硫酸镁0.5g、氯化钾0.5g、酵母提取物1g、氯化钴0.0025g、硫酸亚铁0.015g、氯化钙0.0065g。所述步骤(2)中，硅胶柱层析的流动相为氯仿-甲醇，体积比为5：1。一种药物组合物，其特征在于：该组合物中含有结构通式为式Ⅰ的化合物。上述吡喃骈吲哚类化合物可应用在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病药物中。上述药物组合物可应用在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病药物中。本专利技术制备的吡喃骈吲哚类化合物用作药物时，可直接使用，或者以药物组合物的形式使用。所述药物组合物含有0.1％-99％的本专利技术制备的吡喃骈吲哚类化合物化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒的惰性的可用载体和/或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂，可以是是乳糖、糖粉、淀粉、海藻酸钠等。将本专利技术的药物组合物以单位体服用量的形式使用。本专利技术的药物组合物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。本专利技术的有益效果：1、所述吡喃骈吲哚类化合物能够提高纤溶酶原活性，经过检测，化合物的纤溶酶原活性提高了2.5倍以上；可促进FITC(异硫氰酸荧光素)-纤维蛋白的降解，具有一定的溶栓活性。2、所述吡喃骈吲哚类化合物可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病药物中，血危险性小、不损伤血液因子、专一性高。具体实施方式下面结合具体实施例进一步阐述本专利技术的技术特点。FG216菌株(StachybotryslongispiraFG216)，该菌株属于小单胞菌属(Micromonosporasp.)。该菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号：CCTCCNO.M2012272，保藏日期是2012年7月12日。查氏培养基，该培养基每1000ml人工海水中含有蔗糖50g、硝酸钠3g、磷酸氢二钾0.1g、硫酸镁0.5g、氯化钾0.5g、酵母提取物1g、氯化钴0.0025g、硫酸亚铁0.015g、氯化钙0.0065g，pH5.8经灭菌后使用。实施例1：将菌株FG216接种于斜面培养基，然后将培养好的斜面菌株FG216种子培养液按照1％的接种量，接种于查氏培养基中，25℃、180r·min-1的恒温摇床上培养4天，然后再添加培养基体积1％重量的鸟氨酸，培养24小时完成发酵培养。培养结束后，三角瓶中加入与等体积的甲醇，超声15min，在转速10000rpm条件下离心15min，弃除沉淀，上清液在60℃条件下减压蒸馏蒸干，浓缩物真空干燥8h，干固物溶于20mL的甲醇溶液中，过滤弃除沉淀，收集上清液，再减压浓缩真空干燥，所得干固物硅胶柱层析氯仿-甲醇(5：1，v/v)、而得到具有溶血栓促进作用的吡喃骈吲哚类S型化合物和吡喃骈吲哚类R型化合物。吡喃骈吲哚类S型化合物的结构式为：分子式：C28H38N2O5分子量：482性状：淡黄色粉末1HNMR(CDCl3,500MHz)：δ11.34(1H,brs.),9.45(1H,brs.),7.27(1H,s),5.31(1H,brs.),5.09(1H,t,J＝7.0Hz),本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡喃骈吲哚类化合物，其特征在于：其结构通式如式Ⅰ所示，该吡喃骈吲哚类化合物为手性化合物，1'为R型或S型。

【技术特征摘要】
1.一种吡喃骈吲哚类化合物，其特征在于：其结构通式如式Ⅰ所示，该吡喃骈吲哚类化合物为手性化合物，1'为R型或S型。2.权利要求1所述的吡喃骈吲哚类化合物的制备方法，其步骤包括：1)、将菌株FG216接种于斜面培养基，然后将斜面菌株FG216种子培养液按照1％的接种量，接种于查氏培养基中，22-26℃、180r·min-1的恒温摇床上培养4-6天，然后再添加培养基体积1％重量的鸟氨酸，培养24-28小时；2)、加入与查氏培养基等体积的甲醇，超声处理12-18分钟，在转速10000rpm条件下离心12-18分钟，取上清液在55-65℃下减压浓缩、真空干燥；然后将干固物溶于甲醇中，过滤，取上清液减压浓缩、真空干燥；最后将干固物硅胶柱层析得到式...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭锐华，吴文惠，包斌，张依婷，王格，张朝燕，
申请(专利权)人：上海海洋大学，
类型：发明
国别省市：上海;31