含有抗PCSK9抗体的稳定配制剂制造技术

本发明专利技术提供了一些医药配制剂，其含有一种与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)特异性结合的人源抗体。除一种抗PCSK9抗体之外，这些配制剂还可含有至少一种氨基酸、至少一种糖，或至少一种非离子型表面活性剂。本发明专利技术之医药配制剂在储存数月之后展现了很高的抗体稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了一些医药配制剂，其含有一种与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)特异性结合的人源抗体。除一种抗PCSK9抗体之外，这些配制剂还可含有至少一种氨基酸、至少一种糖，或至少一种非离子型表面活性剂。本专利技术之医药配制剂在储存数月之后展现了很高的抗体稳定性。【专利说明】含有抗PCSK9抗体的稳定配制剂
本专利技术涉及治疗性抗体配制剂领域。尤其是，本专利技术涉及医药配制剂领域，该配制剂含有一种与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)特异性结合的人源抗体。序列表—份符合ST.25标准的序列表文本文件与本说明书同时提交。该文本文件的内容系通过引用而纳入本文。该序列表的一份纸质复印件(其内容与上述符合ST.25标准的序列表文本文件相同)作为本说明书的一部分而包括在此。
技术介绍
治疗性大分子(例如抗体)必须以妥善方式配制，不仅使该分子适合于给药，而且在储存及随后使用过程中能保持其稳定性。例如，除非液体溶液经过妥善配制，治疗性抗体在该溶液中易发生降解、聚集或不希望发生的化学修饰。液体型配制剂中抗体的稳定性不仅取决于配制剂中所用赋形剂的类型，也取决于赋形剂彼此的相对用量和比例。而且，在制备液体型抗体配制剂时，除稳定性以外，还必须考虑一些其它因素。这类其它考虑因素的实例包括给定配制剂能够承受的溶液粘度和抗体浓度，以及配制剂的视觉效果或吸引力。因此，在配制治疗性抗体时必须十分小心，以得到一种能保持稳定、含有适当浓度的抗体，并具有适当粘度及其它属性的配制剂，以便能够方便地施予患者。人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9蛋白(PCSK9)的抗体是需要妥善配制的治疗性大分子的一个实例。抗PCSK9抗体可临床用于治疗或预防高胆固醇血症之类的疾病和其它血脂异常症，以及其它病症。除其它专利以外，示范性抗PCSK9抗体在下列专利中有所叙述:TO2008/057457、 W02008/057458, W02008/057459, W02008/063382, W02008/125623,US7, 572，618、W02010/077854、US2010/0166768,以及 US2011/0065902。虽然抗PCSK9抗体是已知的，但本领域内仍需要足够稳定且适合于给药的含抗PCSK9抗体的新型医药配制剂。专利技术概述通过提供含有与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)特异性结合的人源抗体之医药配制剂，本专利技术满足了上述需要。在一个方面，提供了一种液体型医药配制剂，其含有:(i) 一种与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)特异性结合的人源抗体；(ii) 一种缓冲剂；(iii) 一种有机共溶剂；Qv) —种稳定剂；以及可选的(V) —种减粘剂。在一个实施方案中，所提供抗体的浓度为50±7.5mg/mL至约200±30mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为50mg/mL±7.5mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为100mg/mL±15mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为150mg/mL±22.5mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为175mg/mL±26.25mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为200mg/mL±30mg/mL。在一个实施方案中，所述抗体包含序列号为1-8的氨基酸序列中的任何一个或多个氨基酸序列。在一个实施方案中，所述抗体包含(a) —个重链可变区(HCVR)，其包含分别含有序列2、3和4的重链互补决定区1、2和3 (HCDR1-HCDR2-HCDR3)；以及(b)一个轻链可变区(LCVR)，其包含分别含有序列6、7和8的轻链互补决定区1、2和3 (IXDR1-1XDR2-1XDR3)。在一个特别的实施方案中，该抗体包含一个HCVR和一个LCVR，其分别包含序列号为I和5的氨基酸序列。在一个实施方案中，该液体型配制剂的pH值约为pH6.0±0.5、pH6.0±0.4、ρΗ6.0±0.3、ρΗ6.0±0.2、ρΗ6.0±0.1、ρΗ6.0±0.05、ρΗ6.0±0.01，或 ρΗ6.0。在一个特别的实施方案中，该液体型配制剂的pH值约为6.0±0.3。在一个实施方案中，该液体医药缓冲剂含有一种或多种缓冲剂，其有效缓冲范围为约ΡΗ5.5至约ρΗ7.4，或其pKa约为6.0。在一个实施方案中，该缓冲剂是组氨酸。在一个实施方案中，该组氨酸的浓度为5mM±0.75mM至50mM±7.5mM。在一个实施方案中，该组氨酸的浓度为10mM±l.5mM或约IOmM0在一个实施方案中，该组氨酸的浓度为20mM±3mM或约20mM。在一个实施方案中，该组氨酸的浓度为40nM±6mM或约40nM。在一个实施方案中，该有机共溶剂是一种含聚氧乙烯基团的非离子型聚合物。在某些实施方案中，所述有机共溶剂是聚山梨醇酯20、聚羟体188和聚乙二醇3350中的一种或多种。在一个特别的实施方案中，该有机共溶剂是聚山梨醇酯20。在一个实施方案中，该有机共溶剂的浓度为约0.005% ±0.00075%至约I %±0.15% “重量 / 体积”或“w/v””，其中例如 0.lg/ml = 10%及 0.01g/ml = 1%。在一个实施方案中，该有机共溶剂是聚山梨醇酯20，其浓度约为0.2% ±0.03% w/v。在另一个实施方案中，该有机共溶剂是聚山梨醇酯20，其浓度为0.01 % ±0.0015% w/v或约0.01 % w/Vo在一个实施方案中，该稳定剂是一种糖。在另一个实施方案中，所述的糖选自鹿糖、甘露糖醇及海藻糖。在一个特别`的实施方案中，该稳定剂是蔗糖。在一个实施方案中，该稳定剂的浓度为1% ±0.15% w/v至20% ±3% w/v。在一个特别的实施方案中，该稳定剂是浓度为5% ±0.75% w/v或约5% w/v的蔗糖。在另一个特别的实施方案中，该稳定剂是浓度为10% ±1.5% w/v或约10% w/v的蔗糖。在另一个特别的实施方案中，该稳定剂是浓度为12% ±1.8% w/v或约12% w/v的蔗糖。在一个实施方案中，所述减粘剂选自下列一组盐:精氨酸盐酸盐、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫酸铵、氯化铵、氯化钙、氯化锌和乙酸钠。在一个实施方案中，所述减粘剂是L-精氨酸盐酸盐。在一个实施方案中，所述减粘剂的浓度为10mM±l.5mM至150mM±22.5mM。在一个实施方案中，所述减粘剂是浓度为50mM±7.5mM或约50mM的L-精氨酸盐酸盐。在一个实施方案中，所述减粘剂是浓度为40mM±6mM或约40mM的L-精氨酸盐酸盐。在一个实施方案中，所述液体型或重组的冻干型医药配制剂在25°C的粘度为低于或等于约15厘泊±10%。在一个实施方案中，25°C时的粘度是1.0厘泊±10%和18厘泊±10%。在一个实施方案中，25°C时的粘度是1.6厘泊±10%、1.7厘泊±10%、3.3厘泊 ±10%、3.5 厘泊 ±10%、4.8 厘泊 ±10%、6.0 厘泊 ±10%、7.0 厘泊 ±10%、7.1 厘泊±10%、7.2 厘泊 ±10%、7.9 厘泊 ±10%、8.9 厘泊 ±10%、10.0 厘泊 ±10%、10.6 厘泊±10%、11.4 厘泊 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药配制剂，含有：(i)一种与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(人PCSK9)特异性结合的抗体；(ii)一种pH值为6.0±0.3的缓冲剂；(iii)一种非离子型去污剂；以及(iv)一种稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·沃尔什，D·迪克斯，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：
国别省市：