本发明专利技术涉及一种降脂药物阿昔莫司的制备方法，该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，通过合成反应制备阿昔莫司，5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1：0.05-5：1-10：0.04-0.2。该方法通过一步反应制备出阿昔莫司，产品经过一次重结晶纯度超过99.5%，收率超过80%，适合工业化大生产；原料成本低廉，合成路线短，工艺简单，操作方便，后处理简单，其生产成本不足现有方法的一半；所用溶剂安全环保，所用氧化剂基本无污染，反应过程中不需要有机溶剂参与，绿色环保，污染小，市场前景广阔。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种降脂药物阿昔莫司的制备方法，该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，通过合成反应制备阿昔莫司，5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1：0.05-5：1-10：0.04-0.2。该方法通过一步反应制备出阿昔莫司，产品经过一次重结晶纯度超过99.5%，收率超过80%，适合工业化大生产；原料成本低廉，合成路线短，工艺简单，操作方便，后处理简单，其生产成本不足现有方法的一半；所用溶剂安全环保，所用氧化剂基本无污染，反应过程中不需要有机溶剂参与，绿色环保，污染小，市场前景广阔。【专利说明】
本专利技术涉及一种降脂药物，特别是涉及一种阿昔莫司的制备方法。
技术介绍
阿昔莫司是一种烟酸衍生物，用于治疗高胆固醇症和高甘油三酯血症，是一种抗脂化的降脂新药。该药作为首选的基础降脂药物，具有良好的调脂作用，广泛应用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症，其脂肪分解抑制作用活性为烟酸的20倍，通过抑制脂肪组织的分解使游离脂肪酸的生成减少，能有效降低冠心病的危险，服药后短时间内即可改善血脂的含量。该药用药时剂量较大，而阿昔莫司的原料成本居高不下，国内生产该药品的制药公司较少，而阿昔莫司的价格较高，大大增加了患者的负担。关于阿昔莫司的化学合成方法，国内外相关资料已报道了多种不同的合成路线，绝大多数是先制备关键的中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后通过双氧水氧化制备最终产品。中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成通常以2，5-二甲基吡嗪为原料，该原料可以经过多个反应路线制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。而2，5-二甲基吡嗪做为香料广泛使用，其价格居高不下，从而导致经过多步反应制备出的5-甲基吡嗪-2-羧酸价格较高，因而该合成路线中阿昔莫司生产的原料成本较高，合成路线长而复杂，总收率较低，不适于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题:本专利技术提供一种合成路线短、工艺简单、绿色环保、成本低的合成阿昔莫司的新方法。本专利技术的技术方案: ，是以5-甲基吡嗪-2，3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，其中水为溶剂，双氧水为氧化剂，酸和钨酸钠为催化剂，5-甲基吡嗪-2，3- 二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1:0.05-5:1-10:0.04-0.2，通过合成反应制备阿昔莫司。所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、硝酸或高氯酸。其中合成反应时的反应温度控制在40_100°C，反应时间为6_12h。该方法的具体步骤为:在IOL玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入27ml质量浓度为98%的浓硫酸，然后加入910.0g的5-甲基吡嗪_2，3- 二羧酸，60°C下加热反应lh，然后加入19.6g钨酸钠、623.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌8h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100°C下干燥12h，即制备出产品阿昔莫司。该方法的具体步骤也可以采用:在IOL玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98%的浓硫酸，搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪_2，3-二羧酸，加热至60°C，加热反应Ih,然后缓慢加入5.5kg水、19.6g钨酸钠和623.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌8h，冰浴条件下冷却析晶4h， 抽滤固体，将该固体在100°C下干燥12h，制备出产品阿昔莫司。该方法的具体步骤还可以采用:在IOL玻璃反应釜中加入2000ml质量浓度36%的浓盐酸，然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2，3- 二羧酸，70°C下加热反应1.5h，然后缓慢加Λ 5.5kg水，然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100°C下干燥12h，制备出产品阿昔莫司。该方法的具体步骤还可以采用:在IOL玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入426ml质量浓度36%的浓盐酸，然后加入910.0g的5-甲基吡嗪_2，3- 二羧酸，70°C下加热反应1.5h，然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100°C干燥12h，制备出产品阿昔莫司。上述合成反应的路线为:【权利要求】1.，其特征是:该方法是以5-甲基吡嗪_2，3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，其中水为溶剂，双氧水为氧化剂，酸和钨酸钠为催化剂，5-甲基吡嗪-2，3-二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1:0.05-5:1-10:0.04-0.2，通过合成反应制备阿昔莫司。2.根据权利要求1所述的方法，其特征是:所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、硝酸或高氯酸。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是:其中合成反应时的反应温度控制在40-100°C，反应时间为6-12h。4.根据权利要求1所述的方法，其特征是:该方法的具体步骤为:在1OL玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入27ml质量浓度为98%的浓硫酸，然后加入910.0g的5-甲基吡嗪_2，3-二羧酸，60°C下加热反应lh，然后加入19.6g钨酸钠、623.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌8h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100°C下干燥12h，即制备出产品阿昔莫司。5.根据权利要求1所述的方法，其特征是:该方法的具体步骤为:在1OL玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98%的浓硫酸，搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪_2，3- 二羧酸，加热至60°C，加热反应lh，然后缓慢加入5.5kg水、19.6g钨酸钠和623.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌8h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100°C下干燥12h，制备出产品阿昔莫司。6.根据权利要求1所述的方法，其特征是:该方法的具体步骤为:在1OL玻璃反应釜中加入2000ml质量浓度36%的浓盐酸，然后加入910.0g的5-甲基吡嗪_2，3- 二羧酸，70°C下加热反应1.5h，然后缓慢加入5.5kg水，然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100°C下干燥12h，制备出产品阿昔莫司。7.根据权利要求1所述的方法，其特征是:该方法的具体步骤为:在1OL玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入426ml质量浓度36%的浓盐酸，然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2，3-二羧酸，70°C下加热反应1.5h，然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100°C干燥12h，制备出产品阿昔莫司。【文档编号】C07D241/24GK103664805SQ201310644646【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日 【专利技术者】杨光瑞, 王海荣, 苗长庆, 张丽, 秦德志 申请人:华北水利水电大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备阿昔莫司的方法，其特征是：该方法是以5‑甲基吡嗪‑2,3‑二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，其中水为溶剂，双氧水为氧化剂，酸和钨酸钠为催化剂，5‑甲基吡嗪‑2,3‑二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1：0.05‑5：1‑10：0.04‑0.2，通过合成反应制备阿昔莫司。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨光瑞，王海荣，苗长庆，张丽，秦德志，
申请(专利权)人：华北水利水电大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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