格列吡嗪的合成新路线制造技术

本发明专利技术涉及一种格列吡嗪的合成新路线，其特征在于将4-（2-氨基乙基）苯磺酸氨（Ⅱ）经Boc酸酐保护得到化合物（Ⅲ），化合物（Ⅲ）与环己基异氰酸酯反应得到化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）脱保护后得到化合物（Ⅴ），化合物（Ⅴ）与2-甲基-5-吡嗪羧酸反应得单一杂质≤0.5%，纯度≥99%的高纯度格列吡嗪（Ⅰ）；该工艺简单，收率高，纯度高，单杂低，且对环境友好，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种降糖药格列吡嗪的制备方法。
技术介绍
格列吡嗪化学名为1-环己基-3-{4-苯磺酰}脲，化学结构如下权利要求1.一种如结构式I的化合物格列吡嗪2.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤(a)中4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨与Boc酸酐的摩尔比为1:广1.5。3.根据权利要求2所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤(a)中反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1，2-二氯乙烷、反应温度为0 120°C，反应时间为 0.5h 2h。4.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤(b)中化合物III与环己基异氰酸酯在碱性条件下得到化合物(IV)，化合物II1、环己基异氰酸酯、碱的摩尔比为1:1 2:2 5 。5.根据权利要求4所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤(b)中反应温度为(T100°C，反应时间为0. 5tTl0h，反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷。6.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤(c)中脱去叔丁氧羰基的条件为酸性，所用酸性溶剂可以是酸性乙醇，酸性异丙醇等含有氯化氢的有机溶剂，也可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、氯乙酸等有机酸和无机酸，反应温度为(T80°C，反应时间为0. 5h 10h。7.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤(d)中V与2-甲基-5-吡嗪羧酸在催化剂下反应得到格列吡嗪，其催化剂为氯甲酸乙酯或者1-羟基苯并三唑(HOBt )，1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC HCl)，化合物V与2-甲基-5-吡嗪羧酸摩尔比为1:广1.2。8.根据权利要求7所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤(d)中反应温度为(T100°C，反应时间为0. 5tTl0h，反应溶剂为二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，丙酮，1,2-二氯乙烷。9.根据权利要求7、8所述格列吡嗪的合成方法，其具体过程是反应瓶中加入2-甲基-5-吡嗪羧酸、三乙胺、DMF，室温下搅拌，再将氯甲酸乙酯逐滴滴加入反应液中，滴完后降温至0°C，在0°C下反应半小时；再将化合物V、三乙胺、DMF混合摇匀后直接加入反应体系中，保温0°C左右反应一小时，再之后升温至室温反应过夜；反应完将反应液倒入纯化水中，析出固体抽滤烘干后得产品格列吡嗪，HPLC纯度大于99%，单个杂质小于0. 5%。全文摘要本专利技术涉及一种格列吡嗪的合成新路线，其特征在于将4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨(Ⅱ)经Boc酸酐保护得到化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)与环己基异氰酸酯反应得到化合物(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)脱保护后得到化合物(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)与2-甲基-5-吡嗪羧酸反应得单一杂质≤0.5%，纯度≥99%的高纯度格列吡嗪(Ⅰ)；该工艺简单，收率高，纯度高，单杂低，且对环境友好，易于工业化生产。文档编号C07D241/24GK102993106SQ201210564898公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月24日 优先权日2012年12月24日专利技术者皮金红, 丁友友, 尹冬, 魏金维, 潘文清, 谢国范 申请人:武汉武药制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如结构式????????????????????????????????????????????????的化合物格列吡嗪：?其合成工艺，包括如下步骤：（a）4?（2?氨基乙基）苯磺酸氨经Boc酸酐保护后得到化合物Ⅲ；（b）化合物Ⅲ与环己基异氰酸酯反应得到化合物（Ⅳ）；（c）化合物Ⅳ脱去保护基化合物（Ⅳ）脱保护后得到化合物（Ⅴ）；（d）化合物（Ⅴ）与2?甲基?5?吡嗪羧酸反应得格列吡嗪（Ⅰ）。2012105648986100001dest_path_image001.jpg,713818dest_path_image002.jpg,2012105648986100001dest_path_image003.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：皮金红，丁友友，尹冬，魏金维，潘文清，谢国范，
申请(专利权)人：武汉武药制药有限公司，
类型：发明
国别省市：