N-[(1H-吡唑-1-基)芳基]-1H-吲哚或1H-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备及其作为P2Y12拮抗剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及对应于式(I)化合物及其作为P2Y12拮抗剂在治疗心血管疾病中的用途，所述式(I)如下所示。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-[(1H-吡唑-1-基)芳基]-1H-吲哚或1H-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备及其作为P2Y12拮抗剂的用途
本专利技术涉及N-[ (1H-吡唑-1-基)芳基]-1H-吲哚或IH-吲唑_3_甲酰胺的新衍生物、其制备及其在治疗中的应用。本专利技术的化合物为P2Y12嘌呤能受体的可逆拮抗剂。这些化合物为抗血小板药物，发挥强力抗血栓效果。它们可用于治疗和预防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狭窄。
技术介绍
在工业化世界中，与发生血栓形成有关的医学并发症代表一种主要的致死原因。一些与发展血栓形成有关的病理学实例包括急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛和慢性稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、脑血管意外、周围性血管疾病、先兆子痫和子痫、深部静脉血栓形成、栓塞(脑栓塞、肺栓塞、冠状动脉栓塞、肾栓塞等等)、弥散性血管内凝血或血栓性血小板减少性紫癜。在侵入性外科手术期间和之后仍有发生血栓形成和再狭窄并发症的危险，所述侵入性外科手术如血管成形术、颈动脉内膜切除术、主动脉冠状动脉旁路移植术或支架或血管内假体的安置。动脉血栓形成可在血管壁损伤或动脉粥样化斑块破裂后发生。血小板在这些血栓形成中发挥着必要的作用。血小板可通过以下物质激活:血流中循环细胞或沿血管壁呈现的损害性内皮细胞所释放的介体，或者在血管损伤期间所暴露的内皮下基质(如胶原)的血栓形成分子。此外，血小板还可在具有高剪切应力的血流条件下如在狭窄血管中所观察到的那样激活。激活后，所述循环血小板粘附并积聚在血管损伤处，形成血栓。在该过程中，血管中所产生的血栓对血流是体积足够大的，从而使其被部分或完全堵塞。在静脉中，血栓还可 在阻塞或血流慢处形成。由于这些静脉血栓的性质，其可产生在血管系统中移动的栓子。这些栓子因而可堵塞更远距离的血管中的血流，所述血管如肺动脉或冠状动脉。许多研究已经证明5’-二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活和聚集的主要介体，在血栓形成的启动和进展中发挥着决定性作用(Maffrand et al., Thromb.Haemostas.(1988)59, 225-230;Herbert et al., Arterioscl.Thromb.(1993) 13,1171-1179)。ADP通过损害的红细胞和动脉粥样硬化壁的内皮细胞释放到循环中，更具体而言由以密集颗粒在非常高浓度储存ADP之处的激活血小板所分泌。ADP-诱导的血小板聚集由其与在人血小板的细胞膜表达的两种特异性嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的结合所触发。所述P2Y1受体，与经Gaq的ΡΙΧβ刺激联合，负责内部钙储存的动员、血小板形状的改变和在ADP上的瞬间聚集。所述Ρ2Υ12，与经Ga i2的腺苷酸环化酶的抑制和P1-3激酶的激活联合，负责响应的放大和聚集的稳定化(Gachet, Thromb.Haemost.(2001)86, 222-232; Andre et al., J.Clin.1nvest.(2003) 112,398-406)。P2Y1-/-转基因小鼠(Gachet et al., J Clin Invest (1999) 104，1731-1737; Gachet et al., Circulatioη (2001) 103，718-723;Gachet et al., Haematology(2002)87, 23)和 Ρ2Υ12-/-(Conley etal.,Nature (2001) 409, 202-207)的使用证明了所述两种受体在体内血栓发展中的重要性。在人类中，已经描述P2Y12基因缺陷与出血表型和ADP-诱导的血小板聚集的显著衰退有关(Kanakura et al., J Thromb Haemost.(2005)3,2315-2323)。在人类临床实践中使用氯吡格雷已经证明，由拮抗剂阻断P2Y12受体代表着治疗心血管疾病的关键治疗策略。氯吡格雷为噻吩并吡啶家族的前药，其活性代谢物共价结合至P2Y12受体,导致体内血小板活性的不可逆抑制(Savi et al., Biochem Biophys ResCommun(2001)283, 379-383;Savi et al., Proc Natl Acad Sci (2006) 103，11069-11074)。该分子已经开始在若干临床试验中显示其效能，即降低有危险的患者发生心血管意外的 危险(〃A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin inpatients at risk of ischaemic events (CAPRIE)^CAPRIE steering committeeLancet (1996)348，1329-1339;The Clopidogrel in Unstable Angina to PreventRecurrent Events(CURE).Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin inPatients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation^CUREsteering committee N Engl J Med(2001)345，7，494-502)。已经描述了展现抗血小板和抗血栓活性的P2Y12受体的合成拮抗剂。然而，仍需要具有更佳性质的新拮抗剂，具体而言需要具有更佳益处/危险比的可逆性拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术涉及对应于式⑴化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
对应于式(I)化合物：其中：A表示二价芳族基团，其选自：X表示?CH?基团或氮原子；R1表示(C1?C4)烷基或(C1?C4)烷氧基；R2表示基团Alk；R3表示羟基或基团?NR7R8；R4表示氢原子、卤素原子、氰基、苯基、基团Alk、基团OAlk或基团?NR9R10；R5表示氢原子、卤素原子或基团Alk；R6表示氢原子、卤素原子、氰基、基团?COOAlk或?CONH2基团；R7表示氢原子或(C1?C4)烷基；R8表示：a)氢原子；b)(C1?C4)烷基，其为未取代的或者取代有以下基团：(i)羟基；(ii)基团OAlk；(iii)基团?NR9R10；(iv)(C3?C6)杂环烷基，其为未取代的或者取代有(C1?C4)烷基或者取 代有基团?COOAlk；(v)杂芳基，其为未取代的或者取代有(C1?C4)烷基；c)(C3?C7)环烷基；d)(C3?C6)杂环烷基，其为未取代的或者取代有(C1?C4)烷基、基团?COOAlk或者取代有一个或两个氧代基团；e)基团?SO2Alk；或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起构成饱和的或不饱和的、单环的或多环的、稠合的或桥连的包含4至10个环成员的杂环，且所述杂环可含有一个、两个或三个另外的氮原子或者选自氧原子或硫原子的其它杂原子；所述杂环为未取代的或者被以下取代基取代一次、两次或三次，所述取代基独立地选自：a)卤素原子；b)羟基；c)基团?OR11；d)氧代；e)基团?NR9R10；f)基团?NR12COR13；g)基团?NR12COOR13；h)基团?COR13；i)基团?COOR13；j)基团?CONR14R15；k)(C3?C7)环烷基，其为未取代的或者取代有羟基或者取代有(C1?C4)烷基；l)(C3?C6)杂环烷基，其为未取代的或者取代有一个或两个氧代基团；m)苯基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自卤素原子、基团Alk或基团OAlk；n)吡啶基；o)(C1?C4)烷基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：(i)卤素原子；(ii)羟基；(iii)基团?OR11；(iv)基团?NR9R10；(v)基团?NR12COR13；(vi)基团?COOR13；(vii)基团?CONR14R15；(viii)基团?SO2Alk；(ix)(C3?C7)环烷基；(x)(C3?C6)杂环烷基；(xi)苯基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自卤素原子、基团Alk或基团OAlk；(xii)杂芳基，其为未取代的或者取代有(C1?C4)烷基；R9和R10各自独立地表示氢原子或(C1?C4)烷基；R11表示基团Alk、?(C1?C4)亚烷基?OH或?(C1?C4)亚烷基?OAlk；R12表示氢原子或(C1?C4)烷基；R13表示(C1?C4)烷基；R14和R15各自独立地表示氢原子、(C1?C4)烷基或(C3?C7)环烷基；或者，R14和R15与它们所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环基：氮杂环丁烷?1?基、吡咯烷?1?基、哌啶?1?基、吗啉?4?基或哌嗪?1?基；Alk表示(C1?C4)烷基，其为未取代的或者被氟原子取代一次或多次；所述化合物为碱形式或者与酸或碱的加成盐形式。FDA0000450046150000011.jpg,FDA0000450046150000012.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.29 FR 11536591.对应于式(I)化合物: 2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R3表示羟基(参照IA)且其它取代基A、X、H R4和R5如对权利要求1中式⑴化合物所定义； 所述化合物为碱形式或者与酸或碱的加成盐形式。3.权利要求1的式⑴化合物，其特征在于R3表示基团-NR7R8(参照IB)且其它取代基A、X、R1, R2, R4, R5, R7和R8如对权利要求1中式(I)化合物所定义； 所述化合物为碱形式或者与酸或碱的加成盐形式。4.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于: A表示二价芳族基团，其选自: 5.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于: A表示二价芳族基团，其选自: 6.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于: A表示二价芳族基团: 7.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于: A表示二价芳族基团，其选自: 8.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于:A表示二价芳基: 9.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于:A表示二价芳族基团，其选自: 10.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于: A表示二价芳基: 11.权利要求1的式(I)化合物，其选自: (3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酰基}-5-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸； (3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酰基}-5，6_ 二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸； (3- {[6- (4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]氨基甲酰基} -5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸； N-[5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2_氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2_氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]_5_氯-1-{2-氧代-2-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4- 丁酰基-5-甲基-1H-批唑-1-基)哒嗪-3-基]_5_氯-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6- (4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2- ( 二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4-丁酰基-5 -甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-l-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2_氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]_5_氯-1-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)-2_氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺； N- [6- (4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1- {2-氧代-2- [4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]_5_ 氯 _1_[2-(5，6- 二氢[I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)_2_氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； N- [6- (4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]_5_氯-1- [2- (4-环丁基哌嗪-1-基)-2_氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-(2-{4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2_氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；乙酸{4-[(3-{[6-(4_ 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪_3_基]氨基甲酰基}-5_氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}甲酯； N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[环丙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺； N- [6- (4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]_5_氯-1- {2- [4- (4-氟苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；N- [6- (4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]_5_氯-1- {2- [4- (2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺； N- [6- (4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]_5_氯-1- (2- {[2- ( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基} -2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[6-(4- 丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]_5_氯-1-[2-(4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A巴多克，C博尔德隆，N德尔斯奎，V福西，G拉萨尔，X伊冯，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：
国别省市：