【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的苯并咪唑本专利技术涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的苯并咪唑化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。专利技术背景本专利技术涉及抑制Mps-1 (单极纺锤体I)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶,TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶,其在有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起到重要作用,由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[Abrieu A等人,Cell,2001,106,83-93]。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后,染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制,其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[SuijkerbuijkSJ 和 Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta, 2008,1786,24-31;Musacchio A 和Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93] ? 一旦所有的动粒以正确的两性即两极方式与有丝分裂纺锤体结合,即可通过检验点,细胞进入分裂后期并且完成整个有丝分裂。有丝分裂检验点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的,包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白,MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除,Bub)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1 ...
【技术保护点】
通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N?氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物:其中:A表示或其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点;Z表示?C(=O)N(H)R1或?C(=S)N(H)R1基团;R1表示氢原子、或者C1?C6?烷基?或C3?C6?环烷基?基团;其中所述C1?C6?烷基?或C3?C6?环烷基?基团任选被1、2、3或4个选自卤素、?OH、?CN、C1?C6?烷基?、C1?C6?烷氧基?的基团相同或不同地取代;R2表示氢原子、或者C1?C6?烷基?或C3?C6?环烷基?基团;其中所述C1?C6?烷基?或C3?C6?环烷基?基团任选被1、2、3或4个 选自卤素、OH、?CN、C1?C6?烷基?、C1?C6?烷氧基?的基团相同或不同地取代;R3表示氢原子或卤原子、或?CN、C1?C6?烷基?、?(CH2)m?C2?C6?烯基、?(CH2)m?C4?C8?环烯基、?(CH2)m?C2?C6?炔基、?(CH2)m?C3?C6?环烷基、?(CH2)m?(3?至7?元杂环烷基)、?(CH2)m?(4?至8?元杂环烯基)、芳基?C1?C6?烷基?、杂芳基?C ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.31 EP 11160696.8;2011.06.17 EP 11170306.21.通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物: 2.权利要求1的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物,其中 R4a和R4d表示氢; R4b和R4。彼此独立地选自氧、1?素、-CNX1-C6-烷基-'C1-C6-烷氧基-、1?代-C1-C6-烧基-或卤代-C1-C6-烷氧基_。3.权利要求1或2的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物,其中: A表示 4.权利要求1、2或3的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物,其中:R3表示氢原子或卤原子、或者芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团; 所述芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。5.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物,其中: R7表不齒原子、或者HO-、-CN > C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烧基-、HO-C1-C6-烷基-、3-至 7-元杂环烷基-、杂芳基-、-C (=0) N(H)R6a, -OR6、-SR6、-SF5或-S(=0)2R6 基团。6.权利要求1、2、3、4或5中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物,其中: R5表不C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团;所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3_至7-兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代。7.权利要求1-6中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物,其中: m是整数O或I。8.权利要求1-6中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物,其中:X 是 O、NR6、CR6aR6b、C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。9.如权利要求1所述的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或者它们的混合物,所述化合物选自: N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺, N-环丙基-2-甲基-4- {6-(吡啶-4-基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺, N-环丙基_4-{6-[ (5-氟-2-甲基苯基)氨基]-4_[ (3,3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3,3,3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- [ (2, 3- 二氟苯基)氨基]-4- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, 4- {6-溴-4-[ (2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺, N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺,N-环丙基-4- {6- (3-氟苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, 4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N,2- 二甲基苯甲酰胺, N-乙基-4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3,3,3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, 4-{6-(3_氟苯氧基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}_2_甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺, N-(1-氰基环丙基)-4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6-(2,3- 二氟苯氧基)-4- [ (3,3,3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (3,4- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, 4- {6- (4-氯苯氧基)-4-[ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]_4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-[2-(羟基·甲基)苯基]-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, 4- {6- (4-氯-3-氟苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺, 4-(6-(4-氯苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (2,3- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺 N-环丙基-4- {6- (3-氟-5-甲基苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (3,4- 二氟苯氧基)-4- [ (3,3,3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺 4- {6- (4-氯-3-氟苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(3,3,3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺,N-乙基-2-甲基-4-{6-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(3,3,3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺, N,2- 二甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)_4_[ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, .4-(6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3,3,3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (2,3- 二氟苯氧基)-4- [ (3,3,3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6-苯氧基-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺, .4-(6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3,3,3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺, N-乙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3,3,3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3,3,3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, .4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-Ν,2- 二甲基苯甲酰胺, N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, .4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]-4- [ (3,3,3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺, . 4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]-4- [ (3,3,3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺, . 4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]-4- [ (3,3,3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺, .4- {6- (4-羟基苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺, N-乙基-4-{6-(4-羟基苯氧基)-4-[(3,3,3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-(4-羟基苯氧基)-4-[ (3,3,3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, .4,4’ - {4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1,6- 二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺), .4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[ (3,3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-6-基}-N,2- 二甲基苯甲酰胺, .4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[ (3,3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-6-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (2-羟基苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, N-乙基-4- {6- (2-羟基苯氧基)-4- [ (3,3,3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺, .4- {6- (2-羟基苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- (3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-2-甲基_4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺, N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- [4- (二氟甲氧基)苯氧基]-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4- {6- [3- (二氟甲氧基)苯氧基]-4- [ (3,3,3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺, N-环丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)氨基]-4-[(3,3, 3-二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基...
【专利技术属性】
技术研发人员:U·克拉尔,M·科皮茨,D·阮,D·科泽蒙德,R·诺伊豪斯,G·西迈斯特,
申请(专利权)人:拜耳知识产权有限责任公司,
类型:
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