用于治疗头颈部鳞状细胞癌的协同的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗鳞状细胞癌的药物组合，所述药物组合包含选自式（I）的化合物或其在药学上可接受的盐的CDK抑制剂；和一种或多种选自索拉非尼、拉帕替尼、厄洛替尼、顺铂、5-氟尿嘧啶、多西他赛或西妥昔单抗的抗肿瘤药或其在药学上可接受的盐。当用于治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）时，所述药物组合呈现协同作用。本发明专利技术还涉及一种包含所述组合的药物组合物和使用治疗上有效量的所述组合用于治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗头颈部鳞状细胞癌的协同的药物组合
本专利技术涉及一种药物组合，该药物组合包含选自式I（本文描述的）的化合物或其在药学上可接受的盐的周期素依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂以及一种或多种用于治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的抗肿瘤药。当用于治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）时，本专利技术的药物组合呈现协同作用。因此，本专利技术涉及一种协同的药物组合。本专利技术还涉及一种包含所述组合的药物组合物，以及通过给予所述受试者所述药物组合以治疗受试者头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）（squamouscellcarcinomaofheadandneck）的方法。
技术介绍
癌症是一组特征为细胞生长的异常控制的疾病。存在超过100种不同种类的癌症，其通过开始时受影响的细胞的种类来分类，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾（肾细胞）癌、白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、非霍奇金（non-hodgkin's）淋巴瘤和黑素瘤以及头和颈癌。鳞状细胞癌占所有头和颈癌症的多于90%。头颈部鳞状细胞癌构成绝大多数头颈部癌症，并且在整个解剖学区域由粘膜表面引起。这些包括鼻腔、鼻侧窦、口腔、鼻咽、口咽、咽下部和喉的肿瘤。实际上，头颈部癌（HNC）是世界上第六位最常见的癌，在全世界每年发病率>640,000例。多于90%的头颈部癌症为鳞状组织学(HNSCC)。35%-45%的头颈部癌患者最终由于他们的疾病而死亡。仅在美国，头颈部鳞状细胞癌占所有恶性肿瘤的约4%。这相应于估计每年每100,000个人中有17人患有新诊断的头颈部鳞状细胞癌（JemalA，SiegelR，WardE，等人，Cancerstatistics，2008，CACancerJ.Clin.2008年3月-4月；58(2)：71-96）。由于持续高的当地的和遥远的失败率，以及第二初选（secondprimaries）的发生，头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）仍是具有挑战的临床问题。用于头颈部鳞状细胞癌的一些分子标靶的治疗包括西妥昔单抗、贝伐单抗、厄洛替尼和呼肠孤病毒。最佳品质数据得自西妥昔单抗，一种重组单克隆抗体，由于2006年比较放射治疗加上西妥昔单抗相对单独的放射治疗的随机临床试验的公布(“用于头颈部鳞状细胞癌的放射疗法加上西妥昔单抗”。NEnglJMed2006；354(6)：567-78)。另一个研究评价涉及使用顺铂的常规的化疗加入西妥昔单抗相对单独的顺铂的影响。该研究发现常规的化疗加入西妥昔单抗在存活或无疾病存活方面没有改进（JClinOncol.2005；23(34)：8646-54）。然而，在2007年3月完成的另一个研究发现在存活方面存在改进。该研究被称为EXTREME（在再发或转移性头和颈癌的一线治疗中的爱必妥（Erbitux））研究，其为欧洲多中心III阶段试验。此外，本领域充分建立CDK（周期素-依赖性蛋白激酶）抑制剂对于特征为过度的细胞生长的疾病的抗增殖治疗是有用的，该疾病例如涉及不希望的白细胞的增殖的癌症和免疫学病症。PCT专利公布号为WO2004-004632（美国专利7,271,193）中描述了可用作CDK抑制剂的黄酮衍生物，该专利申请具体涉及用于抑制周期素-依赖性蛋白激酶的化合物、它们的制备过程、抑制周期素-依赖性蛋白激酶和抑制细胞增殖的方法、所述化合物在治疗包括癌症的增殖性病症中的用途。PCT公布的申请号WO2005-053699(美国专利7,772,207)涉及一种包含CDK抑制剂和1-(2-C-氰基-2-二氧基-对-D-阿拉伯糖基-戊糖呋喃糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢物的药物产物，作为组合的制备物，用于同时、顺序或单独给予。PCT公布的申请号WO2008-122779（美国专利申请公布2010-0143350）描述了CDK抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂的组合及其在治疗增殖性病症中的应用。PCT公布的申请号WO2008-139271（美国专利申请公布2010-0305057）涉及一种药物组合，该药物组合包含选自紫杉醇、多西他赛、多柔比星或吉西他滨的细胞毒素的抗肿瘤药和用于治疗癌症的至少一种周期素依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂。PCT公布的申请号WO2010-128443描述了一种用于治疗癌症的组合，其中，该组合包含放射和至少一种周期素依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂或其在药学上可接受的盐或溶剂合物。虽然抗癌药的组合已经被证明在各种癌症治疗方案包括头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）中具有显著的进步，但是对于改进SCCHN的治疗的药物治疗仍存在若干不满足的要求和空间，其表现为难以治疗或者对使用常规抗肿瘤药的治疗已显示抗性。更特别是，开发新的组合方案来递送具有不同作用机理的已知的抗癌药将代表本领域的重要进步。虽然涉及具有不同作用机理的抗癌药的组合的方案在一些组合的情况下可能起作用，但是采用相同的方式对于抗癌药的其它组合也可能不起作用，而且这样的组合可能不总是导致具有有利的治疗效果的组合。然而，本专利技术的专利技术人已发现，包含周期素依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂和一种或多种抗肿瘤药的抗癌药的药物组合提供比当单独使用CDK抑制剂或抗肿瘤药用于治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）时更大的疗效。
技术实现思路
根据本专利技术的一方面，提供了一种用于治疗头颈部（SCCHN）鳞状细胞癌的药物组合，该组合包含选自式（I）的化合物或其在药学上可接受的盐的周期素依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂以及一种或多种抗肿瘤药。在另一方面，本专利技术提供了用于治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的药物组合物，该药物组合物包含选自式（I）的化合物或其在药学上可接受的盐或溶剂合物（solvate）的周期素依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂和一种或多种抗肿瘤药的组合以及至少一种在药学上可接受的载体。在另一方面，本专利技术涉及一种用于治疗受试者头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的方法，该方法包括给予受试者治疗上有效量的选自式（I）的化合物或其在药学上可接受的盐的周期素依赖性蛋白激酶(CDK)抑制剂与治疗上有效量的一种或多种抗肿瘤药组合。根据另一方面，本专利技术提供了用于治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的药物组合；该组合包含治疗上有效量的选自式（I）的化合物或其在药学上可接受的盐的周期素依赖性蛋白激酶(CDK)抑制剂以及治疗上有效量的一种或多种抗肿瘤药，其中，所述组合呈现协同的效果。在又一方面，本专利技术涉及一种试剂盒，该试剂盒包含选自式（I）的化合物的周期素依赖性蛋白激酶(CDK)抑制剂和一种或多种抗肿瘤药；其中，所述试剂盒还可以包括包含引导使用联合的治疗作为用于治疗头颈部鳞状细胞癌的方法的印刷的说明的包装插入物。由以下详细说明，本专利技术的其它方面和适用性的进一步的范围将变得显而易见。附图说明图1a为在SCC25细胞中给药索拉非尼和拉帕替尼的百分比抑制结果的图解表示。图1b为在SCC25细胞中给药化合物A和化合物B的百分比抑制结果的图解表示。图2a为在Detroit-562细胞中给药索拉非尼和拉帕替尼的百分比抑制结果的图解表示。图2b为在Detroit-562细胞中给药化合物A和化合物B的百分比抑制结果的图解表示。图3a为在FADU细胞中给药索拉非尼和拉帕替尼的百分比抑制结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合在治疗头颈部鳞状细胞癌中的应用，其中，所述药物组合包含选自式I的化合物或其在药学上可接受的盐或溶剂合物的CDK抑制剂；其中，Ar为未被取代或被1个、2个或3个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤素、硝基、氰基、C1?C4?烷基、三氟甲基、羟基或C1?C4?烷氧基；以及一种或多种选自索拉非尼、拉帕替尼、厄洛替尼、顺铂、5?氟尿嘧啶、多西他赛或西妥昔单抗中的抗肿瘤药。FDA0000423987850000011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.31 US 61/491,5691.药物组合在制备用于治疗头颈部鳞状细胞癌的药物中的应用，其中，所述药物组合包含治疗上有效量的(+)-反式-2-(2-氯-苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟基-甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-色烯-4-酮或其在药学上可接受的盐；与治疗上有效量的抗肿瘤药结合，所述抗肿瘤药选自索拉非尼，拉帕替尼，厄洛替尼，顺...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·阿嘎沃尔，A·巴拉克里什南，G·派力亚萨麦，
申请(专利权)人：皮拉马尔企业有限公司，
类型：
国别省市：