基于基因网络的药物组合协同作用确定方法技术

从基因网络和药物作用有效基因确定与一种疾病有关的两种药物的药物组合协同作用的方法，包括：确定所述两种药物的协同因子（ＳＴ１，２）；确定所述两种药物的药物相似性因子（ＡＳ１，２）；从所述协同因子和所述相似性因子的积，确定所述两种药物的药物组合协同作用。本发明专利技术针对所研究的某种具体疾病，构建相应的疾病基因网络，然后把每个药作用的基因或基因产物映射到该网络来对药物的协同性强弱进行定量的衡量，具有速度快，成本低，结果相对准确等优点。

【技术实现步骤摘要】

—种 (Network-basedldentification for Multicomponent Synergy,以下亦禾尔之为NIMS 方法)，主要用于药物研发领域，衡量两个药物对于某种疾病协同作用(Synergistic effect)的强弱，可以定量的给出表示，在实验研究之前对于药物组合的协同作用进行有效 的筛选。
技术介绍
开发具有协同作用的药物组合，是目前治疗众多疾病的新途径；所谓协同作用(Synergistic effect)是指两个药物联合用药的效果要大于两个药物同等剂量下单独用 药效果之和。本申请人的中国专利申请200610114226. X号(已授权)中，描述了具有协同 作用的一种药物成分组合，该申请文件在此被全文引用。然而在目前的药物研发领域，衡量 药物之间协同作用强弱的方法主要是通过体内外实验研究来完成，由于巨大的组合空间， 造成实验环节复杂，成本高昂等问题。
技术实现思路
根据本专利技术的一种实施例，针对所研究的某种具体疾病，把每个药作用的基因或 基因产物映射到基因网络，来对药物的协同性强弱进行定量的确定，具有速度快，成本低， 结果相对准确等优点。 根据本专利技术，通过了一种从基因网络和药物作用有效基因确定与一种疾病有关 的两种药物的药物组合协同作用的方法，其特征在于包括确定所述两种药物的协同因子(STu);确定所述两种药物的药物相似性因子(ASu);从所述协同因子和所述相似性因子 的积，确定所述两种药物的药物组合协同作用。 根据本专利技术的一个具体实施例，本专利技术的方法还包括构建相应的疾病主题网络的 处理。 本专利技术的NIMS方法将每个药作用的基因或基因产物映射到某个特定疾病的基因 网络上，在网络层次进行药物组合协同作用强弱的定量衡量。 本专利技术的效果包括l)NIMS方法可在任何一台可以运行perl的电脑上实现，适用 性强；2)NIMS可以对药物组合的协同作用进行实验前确定。附图说明 图la-le分别给出青藤碱与苦参碱(SM)、青藤碱与和朴酚(SH)、青藤碱与木樨草 素(SL)、青藤碱与槲皮素(SQ)、青藤碱与和芍药苷(SP)五个药对的实验数据。图If给出 了 5个药对的衡量协同作用强度的最大抑制率(MIIR)分值. 图2用于说明本专利技术的方法的鲁棒性。具体实施例方式NMS的原理是基于以下两条合理的原则首先，某种特定疾病下具有协同作用的 两个药，其各自对应的基因在网络中的距离不应该太远，否则两个药的相互作用应该很微 弱，不会导致协同效果；其次，药物效果的强弱和其对应的基因在网络中的重要性有密切的 相关性，药物作用的基因在网络中越重要，药物的效应越明显；基因的重要性是通过其对应 的节点在网络中的中心性来衡量的。基于以上原则，可以得到从网络拓扑角度，衡量药物组 合协同作用的协同因子STu。 根据本专利技术的一个实施例，采用以下公式计算药物组合协同作用的协同因子siv 57;,=—〉Z巧(/) x exp (- min(《j))刀/尸2 (力x exp (- min(《,))》柳-+ -公式a) 其中，IPji)和IP力)分别为网络节点i， j的重要性因子。节点的重要性IP 是通过主成分分析方法(PCA方法)把节点的NodeRank中心性、Betweenness中心性和 Closeness中心性综合而得。有关PCA方法、节点的NodeRank中心性、Betweenness中心性 和Closeness中心性的具体内容和计算细节请见后文说明； 和dj,i分别为节点i到节点j和节点j到节点i的网络最短距离，关于网络最短距离的计算请见后文的相关说明。 另外，NIMS在充分利用疾病相关基因网络拓扑信息的同时，又引入了药物相似性， 即药物所治病症的相似性系数(ASu)的概念，用该相似性系数对单纯根据网络得出的协同 作用因子进行加权。药物相似性的基本假设是两个药用于治疗的病症越相似，两个药在治 疗相应的病症时有更大的可能性产生协同作用。药物与病症的对应关系是从OMIM(在线人 类孟德尔遗传数据库，w丽.ncbi. nlm. nih. gov/omim)数据中以基因为媒介提取而出。具体 来说，只要药物对应的基因中有一个基因在引起某病症的基因集合中，我们就认为这个药 和这个病症有对应关系。如此，第一种药对应第一组病症，第二种药物对应第二组病症，则乱=.TV 其中，Pi， j为第一组的病症i和第二组的病症j的相似性因子，N是两个药所有 的病症对的数目。 Pi， j的计算方法参考文献(van Driel， M. A. ， et al. A text-mining analysis of thehuman phenome. Eur. J. Hum. Genet. 2006， 14， 535-542.)，具体如下将OMM数据库中 的每条病症记录，按标准化词表映射为一组O，l向量(含有某词取值为l，不含某词取值为 0)。因此，对于给定的两个病症，按照它们在OMIM数据库中的文字描述，可映射为两组标准然后，采用夹角余弦方法，^3^ =vlv2，计算两个向量的夹角化词的0，1向量，—与— vl v2余弦值cos e ，即pi， j值。 利用该方法，本专利技术人计算的ASu结果有，青藤碱+苦参碱0. 17075，青藤碱+和朴酚0. 15897，青藤碱+木樨草素0. 17050 综合以上信息，NIMS预测协同作用最终的打分公式为 = STuXASu。 在进行本专利技术的NIMS方法之前，需要先进行药物相关基因或基因产物的收集， 这是在施用本专利技术的NIMS方法之前进行的准备工作。其具体方式可以是通过阅读药物 研究的文献，采集药物作用有效的基因或者基因产物(如蛋白质等)信息。文献可以从 诸如PubMed(公开的国际医学文献检索数据库，htto: 〃www. ncbi. nlm. nih. gov/sites/ entrez ab = PubMed或者中国期刊网(htto:〃www. cnki. net/)的来源进行下载。如此， 对于每种药物，可以得到一组对应的基因。 随后，需要进行疾病相关基因网络的构建，具体方法可以有以下几种 1)采用申请人/专利技术人的LMMA-BioNet生物网络构建软件(李梢，张宁波，吴 立疆.LMMA-BioNet生物网络构建软件.计算机软件著作权编号2008SRBJ0202 ;参考 文献Li S， Wu LJ， Zhang ZQ. Constructing biologicalnetworks through combined literature mining and microarray analysis :a UMA即proach. Bioinformatics 2006， 22 :2143-2150)，首先从PubMed数据库下载以疾病为主题词的相关文章摘要，然后通过从 HUG0基因命名委员会(http:〃丽w. genenames.org/)的网址上下载人类基因字典进行匹 配，找出摘要中出现的基因，最后在KEGG (htto:〃w丽.genome.化/kegg/,存储的是基因产 物之间信号转导或者代谢通路的关系)和HPRD(htto:〃w丽.hord. org/,存储的丰要是某 因产物，即蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
从基因网络和药物作用有效基因确定与一种疾病有关的两种药物的药物组合协同作用的方法，其特征在于包括：确定所述两种药物的协同因子（ＳＴ↓［１，２］）；确定所述两种药物的药物相似性因子（ＡＳ↓［１，２］）；从所述协同因子和所述相似性因子的积，确定所述两种药物的药物组合协同作用。

【技术特征摘要】
从基因网络和药物作用有效基因确定与一种疾病有关的两种药物的药物组合协同作用的方法，其特征在于包括确定所述两种药物的协同因子(ST1，2)；确定所述两种药物的药物相似性因子(AS1，2)；从所述协同因子和所述相似性因子的积，确定所述两种药物的药物组合协同作用。2. 根据权利要求1所述的确定药物组合协同作用的方法，其特征在于 所述确定所述两种药物的协同因子(STu)的步骤包括确定与所述两种药物中的每一种药物的药物作用有效基因相关的一个节点重要性因 子(IP);以表示所述节点重要性因子(IP)在所述两种药物的所述药物作用有效基因的集合上的归一化加权平均值的一个值作为所述协同因子(STu)，其中所述加权平均值的权与所述两种药物的相应药物作用有效基因在所述基因网络中的网络最短距离的最小值负相关，且所述确定所述两种药物的药物相似性因子(ASu)的步骤包括确定所述两种药物中的一种药物所对应的每一种病症与所述两种药物中的另一种药 物所对应的每一种病症之间的相似性因子(Pi,j)，以表示所述相似性因子在所述两种药物所对应的病症的集合上的平均值的一个量作为所述药物相似性因子(ASu)。3. 根据权利要求2所述的确定药物组合协同作用的方法，其特征在于所述节点重要性因子(IP)是通过对所述基因网络的至少一部分节点的以下参数中的至少一个参数进行综合处理而得到的-表示所述基因网络的网络关联矩阵的最大特征值对应的特征向量的一个量(NodeRank)、-表示所述基因网络中所有的节点对之间通过所述药物作用有效基因的最短路径条数 的一个量(Betwee騰ss)，以及-表示所述药物作用有效基因到所述基因网络中所有其它节点的最短路径和的倒数的 一个量(Closeness)。4. 根据权利要求2所述的确定药物组合协同作用的方法，其中所述基因网络可以采用下列网络中的任何一个-已公开的HPRD数据库中存在的所有网络关系所构成的网络， -已公开的KEGG数据库中存在的所有网络关系所构成的网络， _由所述疾病的已知的疾病相关基因构成的疾病相关基因网络。5. 根据权利要求2的方法，进一步包括 构建所述疾病的疾病相关基因网络的步骤，其包括由所述疾病的已知疾病相关基因，对于KEGG和HPRD数据库中的每一对/组基因，确定 该对/组中的基因是否都出现在所述疾病相关基因的集合中，以及在所述对/组...

【专利技术属性】
技术研发人员：李梢，张宁波，张博，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]