一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法，以化合物1——2,3-二甲基吡啶为起始原料，经过氧化、硝化、取代、醇化、氯甲基化制备而成。氧化反应采用了双氧水-冰乙酸体系的同时，使用了浓H2SO4作催化剂；硝化反应完成后的混酸溶液使用弱碱性的Na2CO3中和；取代反应中，溶剂用乙腈代替二甲亚砜，并采用最后加入硝基原料的加料顺序；重排反应采用边反应边蒸去副产物乙酸和碱式水解的工艺；氯甲基化反应中，反应采用-10~10℃的较低温度。本发明专利技术方法通过优化现有的反应条件与工艺，反应效率及总产率高，溶剂回收率高，更加经济环保地合成出系列目标产物。

Method for synthesizing intermediate of pyrazole derivatives of azole medicine

The invention discloses a method for synthesizing razole intermediate chloromethyl pyridine derivatives, 1 compounds with 2,3- two methyl pyridine as the starting material, through oxidation, nitration, substitution, alcoholization, chloromethylation and preparing. The oxidation reaction with hydrogen peroxide acetic acid system at the same time, the use of concentrated H2SO4 as catalyst; nitrification after mixed acid solution using alkaline Na2CO3 neutralization; substitution reaction in acetonitrile solvent instead of two DMSO, and the feeding order finally adding nitro materials; rearrangement reaction by technology steamed to by-product acetic acid and alkaline hydrolysis; chloromethylation, low temperature reaction using -10~10 C. The method of the invention optimizes the existing reaction condition and process, has the advantages of high reaction efficiency and total yield, high solvent recovery rate, and a series of target products which are more economical and environment-friendly.

【技术实现步骤摘要】
—种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法
本专利技术属于医药中间体合成领域，具体涉及兰索拉唑关键中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法。
技术介绍
兰索拉唑(Lansoprazole)是由日本武田公司开发上市的第二代质子泵抑制剂，用于治疗胃溃瘍、十二指肠溃瘍和反流性食管炎。2_氯甲基_4_(2，2, 2_二氟乙氧基)_3_甲基吡啶盐酸盐是合成兰索拉唑的关键中间体，其合成路线一般是使用2，3-二甲基吡啶为原料，经过氧化、硝化、取代、重排、水解和氯甲基化，最终得到目标产物。此路线对其他吡啶系列衍生物也适用，但是具体合成条件由于各物质性质不同必然会稍有不同。虽然此类化合物的相关报道很多，但用于生产的合成工艺仍有很大的改进空间。如欧洲专利EP0174726 Al报道了一系列吡啶衍生物的合成方法，但是没有优化最佳的合成条件和参数，部分反应需长达数天才能反应完全。有关氧化反应的报道中，美国专利US4544750公开采用了 HAc/H202体系进行氧化，温度为4(T60°C时滴加双氧水,再升温至90°C反应过夜,并采用两次滴加双氧水方法,其产率为94%;徐宝财等(精细化工，2007，24 (7):681-683)报道并详细比较了间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和双氧水三种氧化剂氧化制备化合物2的优缺点，得到过氧化氢为最佳氧化剂的结论，并确定了摩尔比为1:1.5、反应时间为25 h、回流温度为85°C的最佳反应条件。这些报道中反应时间均很长。有关硝化反应的相关报道中，现有文献报道几乎都是采用浓硫酸为溶剂，加入浓硫酸与浓硝酸配成的混酸，在7(T90°C下反应，再经过氢氧化钠中和、萃取、重结晶得到化合物3，但是使用氢氧化钠进行中和时反应过于剧烈，快速放热，从而容易造成产物热变性。有关取代反应的相关报道中，PCT 2006074952公开了使用叔丁醇钾为碱，PdCl2S催化剂，83~88°C下反应一段时间，加入浓盐酸调节至弱酸性，制备出化合物4，此方法不但步骤繁琐，而且PdCl2价格昂贵且不易回收；徐丽丽(化学生产与技术，2010，17 (4):17-19)报道了采用碳酸钾为碱，用二甲亚砜为溶剂，加入三氟乙醇制备化合物4，反应速度快，步骤简单，但高沸点溶剂二甲亚砜的使用增加了反应后处理的难度与能耗，而且得到的产物颜色与质量均不理想；欧洲专利EP 0297783A2采用乙腈作溶剂、碳酸钾作碱，并应用多种相转移催化剂，得到了很好的效果，但是此专利采取先加入硝基原料后加碳酸钾的工艺，如此加料顺序会在加入碳酸钾后急剧放热，从而在放大生产时导致原料3的高温变性以及生产设备爆炸等安全事故。有关醇化反应，现有的方法(如V.Boekhelheide, ff.J.Linn, J.Am.Chem.Soc., 1954，76，1286.)都是在乙酸酐中，或以浓H2SO4为催化剂，于9(Tl05°C下反应一段时间，再通过加入稀盐酸水解，得到产物5。但是随着重排反应的进行，乙酸酐浓度变稀，反应越来越慢甚至不彻底；酸式水解有可逆性，且部分副产物不易除去，影响产物的纯度。在进一步的氯甲基化反应中，US 4628098和US 6423846 BI等均公开报道了在室温条件下，向化合物5的氯仿溶液中滴加SOCl2，室温反应2~3 h，但实际上在此条件下制备化合物6，会有很多副产物生成，从而导致氯甲基化产物纯度和收率均大大降低。上述氧化物2、3、4、5、6的结构式分别为:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法，以化合物1——2,?3?二甲基吡啶为起始原料，经过氧化、硝化、取代、醇化、氯甲基化制备而成，其特征在于各反应原料、工艺和条件为：（1）氧化：将化合物1在搅拌条件下加入一定量的冰乙酸和催化量的浓硫酸，加热至80~110℃之间，逐滴加入质量浓度为30±2%?的H2O2，保温反应直至TLC检测反应转化完全，加还原剂分解多余的H2O2，用淀粉碘化钾试纸检测至不再呈蓝色来判断还原剂用量，减压蒸馏除去乙酸和水，得化合物2——2,3?二甲基吡啶?N?氧化物；所述冰乙酸体积是化合物1体积的2~4倍，所述双氧水用量是化合物1物质的量的1.25~1.75倍；所述浓硫酸用量为化合物1质量的3~5%；（2）硝化：冰水浴下，向化合物2中加入适量浓H2SO4，搅拌并升温至80~90℃，缓慢滴加由质量浓度为98%的浓H2SO4和质量浓度为63~67%的浓HNO3配成的混酸，碱液吸收尾气，保温反应直至TLC检测反应结束；将反应液冷却后倒入碎冰，用Na2CO3过饱和溶液中和至pH?=?8~10，有黄色固体析出，氯仿萃取，干燥、过滤、旋干，得黄色固体，用少量乙醇重结晶，得到高纯度的化合物3——4?硝基?2,?3?二甲基吡啶?N?氧化物；所述的混酸中浓H2SO4、浓HNO3的体积比为2.8~3.3：1；（3）取代：当R?=??CH3或??CH2CF3时，反应器中加入相应醇、乙腈、水、碳酸钾和相转移催化剂，待放热完全，再加入化合物3，搅拌并回流反应6~8?h，TLC检测反应完全，将反应液冷却至?2℃~5℃左右，过滤除去无机盐，滤液浓缩，浓缩物加入少量水并用甲苯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥、蒸干得化合物4；当R?=??CH2CH3时，相应醇中加入切碎的金属钠（1当量），钠块完全溶解后加入相转移催化剂，随后慢慢滴加化合物3（1当量）的乙醇溶液，60~80℃反应2.5~3.5?h，检测原料转化完全，冷却至?2℃~5℃，过滤除去析出的无机盐，尽量蒸除溶剂，用二氯甲烷或乙酸乙酯溶解，再次过滤去无机盐，滤液用无水硫酸钠干燥、蒸干得化合物4；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或三辛基甲基氯化铵等季铵盐类，优选为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵等季铵盐类；所述相转移催化剂用量是化合物3的0.05~1%当量；所述化合物4的结构式为：???????????????????????????????????????????????????（4）醇化：低温下，向化合物4中加乙酸酐，以及适量浓H2SO4，90~105℃反应，边反应边减压蒸馏除去生成的乙酸，以提高乙酸酐浓度，直至反应进行完全；反应结束后尽量减压除去乙酸和乙酸酐，残留的少量乙酐用NaOH溶液中和，随后加入3~5当量的质量浓度10~15%?NaOH稀溶液，于60℃±2℃进行水解反应，水解完全，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩至饱和，低温重结晶，有白色针状晶体析出，抽滤，用石油醚洗涤，得到白色固体产品化合物5；（5）氯甲基化：将化合物5溶于二氯甲烷，冰盐浴下滴加SOCl2，于?10~10℃反应3~5?h，室温下减压浓缩成饱和溶液，缓缓滴加乙酸乙酯，析出白色晶体，过滤即得到最终产品化合物6。2013104763341100001dest_path_image002.jpg...

【技术特征摘要】
1.一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法，以化合物I——2，3-二甲基吡啶为起始原料，经过氧化、硝化、取代、醇化、氯甲基化制备而成，其特征在于各反应原料、工艺和条件为: (1)氧化:将化合物I在搅拌条件下加入一定量的冰乙酸和催化量的浓硫酸，加热至`8(Tl 10°C之间，逐滴加入质量浓度为30土2%的H2O2，保温反应直至TLC检测反应转化完全，加还原剂分解多余的H2O2，用淀粉碘化钾试纸检测至不再呈蓝色来判断还原剂用量，减压蒸馏除去乙酸和水，得化合物2——2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物；所述冰乙酸体积是化合物I体积的2~4倍，所述双氧水用量是化合物I物质的量的1.25^1.75倍；所述浓硫酸用量为化合物I质量的3~5% ； (2)硝化:冰水浴下，向化合物2中加入适量浓H2SO4，搅拌并升温至8(T90°C，缓慢滴加由质量浓度为98%的浓H2SO4和质量浓度为63飞7%的浓HNO3配成的混酸，碱液吸收尾气，保温反应直至TLC检测反应结束；将反应液冷却后倒入碎冰，用Na2CO3过饱和溶液中和至PH = 8~10，有黄色固体析出，氯仿萃取，干燥、过滤、旋干，得黄色固体，用少量乙醇重结晶，得到高纯度的化合物3——4-硝基-2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物；所述的混酸中浓H2S04、浓HNO3的体积比为2.8^3.3:1; (3)取代:当R= _013或-CH2CF3W，反应器中加入相应醇、乙腈、水、碳酸钾和相转移催化剂，待放热完全，再加入化合物3，搅拌并回流反应6~8 h，TLC检测反应完全，将反应液冷却至-2°C飞。C左右，过滤除去无机盐，滤液浓缩，浓缩物加入少量水并用甲苯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥、蒸干得化合物4;当R = -CH2CH3时，相应醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：王红明，张千峰，范芳芳，夏佳美，陆媛，王苏东，
申请(专利权)人：安徽国星生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：