一种氯甲基吡啶衍生物的工业化生产方法技术

本发明专利技术公开了一种氯甲基吡啶衍生物的工业化生产方法，包括氧化反应、硝化反应、取代反应、重排水解反应、氯甲基化反应共5个反应步骤，原料2,3-二甲基吡啶经过氧化反应生成吡啶氮氧化物，吡啶氮氧化物经过消化反应制备出2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，再经过取代反应得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，然后经过重排水解反应得2-羟基-4-烷氧基吡啶化合物，最后经过氯甲基化反应得到精制的氯甲基吡啶化合物。本发明专利技术生产过程中产生的废物得到循环利用，既保护了环境，又综合利用的废物资源，变废为宝，化害为利，且大幅度降低了生产成本，产品的竞争力强。

Industrial production method of chloromethyl pyridine derivative

The invention discloses a method for industrial production of chloromethyl pyridine derivatives, including oxidation, nitration, rearrangement, substitution reaction, hydrolysis reaction, chloromethylation reaction of 5 reaction steps, the raw material 2,3- two methyl pyridine after oxidation reaction of pyridine N-oxide pyridine, nitrogen oxides after digestion reaction prepared 2,3- two methyl -4- nitro pyridine -N- oxide, and then after 4- alkoxy substitution reaction of pyridine N-oxide, then after the rearrangement of the hydrolysis reaction of 2- hydroxy -4- alkoxy pyridine compounds, finally through chloromethylation reaction to chloromethyl pyridine compound refining. Recycling production process in the invention of the waste, protect the environment and comprehensive utilization of waste resources, waste and harm to benefit, and greatly reduces the production cost, product competitiveness.

【技术实现步骤摘要】
—种氯甲基吡啶衍生物的工业化生产方法
本专利技术属于有机合成化学工艺领域，具体涉及拉唑类药物中间体一氯甲基吡啶衍生物的生产工艺流程。
技术介绍
消化系统疾病一直是威胁人类健康且难以治愈的一类疾病，其中消化性溃疡的发病率占全人类的5%，而拉唑类药物是目前治疗消化性溃疡最有效的药物，因此拉唑类药物一直跻身于21世纪十大畅销药之列。这直接导致其药物前体氯甲基吡啶衍生物的市场大量需求。而中国几乎没有生产此类中间体的厂家，需求大多从印度进口。据调查，造成这一现象的主要原因是工艺流程长、生产成本高、在工业化生产该产品中产生的“三废”难以处理、环境污染严重、重复利用困难等。中国专利申请CN102603620A (201210010970)公开了一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法，但此方法只适用于2号位和6号位均为氢的吡啶原料。专利技术专利CN200910035011.2公开了一种2-氯甲基-4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，提出了以丙酮和石油醚按照2~3:1的体积配比作为最终产物的洗涤剂的方法，得到的产品质量好、收率高，但是没有提出其他步骤的具体操作方法。而其他相关报道也非常少。为弥补此类化合物合成技术的空缺，本专利技术从环境保护以及原材料的最大限度循环使用等方面出发，设计了一套完整的氯甲基吡啶衍生物合成工艺流程。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的上述问题，而提供一种生产成本相对较低、对环境友好、对废物进行最大限度的循环利用的氯甲基吡啶衍生物的工业化生产方法。为实现本专利技术的上述目的，本专利技术采用以下技术方案: 本专利技术从环境保护以及原材料的最大限度循环使用等方面设计了一套完整的氯甲基吡啶衍生物合成工艺流程。本专利技术采用以下生产原料、工艺流程: 1)氧化反应:将2，3-二甲基吡啶用3倍体积乙酸稀释，滴加催化量的浓硫酸，升温到8(Tl00°C，滴加质量浓度为28~32%的双氧水，滴加完毕保温反应4~5 h，反应完毕，用还原剂淬灭，减压蒸馏回收溶剂，残留液一吡啶氮氧化物直接进行下步反应；蒸馏出来的乙酸和水用共沸精馏法分离，得到的乙酸重复利用。双氧水的质量浓度一般以30%为佳； 2)硝化反应:将氧化反应所得的吡啶氮氧化物在温度<10°C下加入浓硫酸，随后升温至8(T90°C，缓慢滴加浓硫酸与浓硝酸体积比2.5^3.5:1的混酸，在该反应步骤注意添加NO2尾气吸收设备以利于环境保护，滴加完毕保温反应4 lh，以6h为佳，中控终点；反应结束将反应液冷却后倒入冰水中，搅拌下用碱中和至pH=8~10，加入乙酸乙酯或其他利于工业化的有机溶剂萃取并分离出有机相，干燥并减压蒸干有机相，得到黄色固体粗产物，用乙醇重结晶，即得纯品2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；萃取剂经减压蒸馏可重复利用，水相进一步处理得到Na2S04、NaN03及其它无机盐。滴加的混酸中以浓硫酸的质量浓度为98%、浓硝酸的质量浓度为65%为宜，混酸中浓硫酸与浓硝酸体积比以3:1为佳； 3)取代反应:将硝化反应中得到的2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入到K2C03、醇、乙腈和TBAB的混合溶液中，6(T80°C反应5飞h，中控终点；反应完全后，冷却并减压蒸馏，所得馏分确定醇含量后可重复利用；减压蒸馏后得到的粘稠物用甲苯萃取并过滤，滤液减压蒸馏，得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，回收的甲苯重复利用，滤饼为无机盐，与硝化反应中的废水合并处理 ； 4)重排水解反应:向取代反应得到的4-烷氧基吡啶氮氧化物中加入乙酸酐和浓H2SO4,9(T105°C反应8~12h，TLC检测反应终点，减压蒸馏得到重排产物和少量残留乙酸与乙酸酐的混合溶液，向其中加入NaOH溶液调节PH至中性，再加入3eq的l(Tl5%Na0H溶液进行水解反应，55飞5°C反应7~15h，TLC检测反应终点，反应完全后，冷却并用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥、过滤、滤液减压蒸馏，得2-羟甲基-4-烷氧基吡啶化合物。减压蒸馏所得的乙酸和乙酸酐的混合液通过分馏分离回收，重复利用；萃取剂乙酸乙酯亦重复利用；得到的醋酸钠废水，做进一步环保处理后排放； 5)氯甲基化反应:将重排水解反应得到的2-羟甲基-4-烷氧基吡啶化合物溶于二氯甲烷中，并加入催化量的DMF，添加碱液吸收装置，在-l(Tl(TC条件下加入氯化亚砜，保温反应:3`6 h，反应完全后，蒸馏浓缩到五分之一到七分之一的体积，向其中滴加乙酸乙酯，慢慢析出白色晶状固体，过滤，滤饼用丙酮-乙醇重结晶，得到精制的本专利技术氯甲基吡啶衍生物产品，滤液加入冷的NaOH溶液处理排放，乙酸乙酯亦可通过减压蒸馏进行回收；蒸馏回收的氯化亚砜和二氯甲烷的混合物，再加入适量的氯化亚砜确定比例后重复利用。本专利技术采用以上技术方案后，过程中产生的废物得到循环利用，既保护了环境，又综合利用的废物资源，变废为宝，化害为利，且大幅度降低了生产成本，可谓一举多得。研究表明，采用本专利技术提供的，生产出的氯甲基吡啶衍生物比进口产品的价格降低40-60%，产品的竞争力强。【附图说明】图1是氧化反应工艺流程图； 图2是硝化反应工艺流程； 图3是取代反应工艺流程图； 图4是重排水解反应工艺流程图； 图5是氯甲基化反应工艺流程图； 图6本专利技术一种氯甲基吡啶衍生物的生产方法工艺流程图。【具体实施方式】为描述本专利技术，下面结合实施例对本专利技术做进一步详细说明: 由图1、图2、图3、图4、图5看出，本专利技术包括氧化反应、硝化反应、取代反应、重排水解反应、氯甲基化反应共5个反应步骤。1.氧化反应 由图1所示的氧化反应工艺流程图看出，将2，3-二甲基吡啶用3倍体积乙酸稀释，滴加催化量的浓硫酸，升温到8(Tl00°C，滴加30%双氧水，滴加完毕保温反应4~5 h，反应完毕，用还原剂淬灭，减压蒸馏回收溶剂，残留液直接进行下步反应。蒸馏出来的乙酸和水用共沸精馏法分离，得到的乙酸重复利用。2.硝化反应 由图2所示的硝化反应工艺流程图看出，步骤I所得的吡啶氮氧化物在温度<10°C下加入浓硫酸，随后升温至8(T90°C，缓慢滴加浓硫酸与浓硝酸体积比3:1的混酸(添加勵2尾气吸收设备)，滴加完毕保温反应6h，中控终点；反应结束将反应液冷却后倒入冰水中，搅拌下用碱中和至pH=8~10，加入乙酸乙酯萃取并分离出有机相，干燥并减压蒸干有机相，得到黄色固体粗产物，用乙醇重结晶，即得纯品2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；萃取剂经减压蒸馏可重复利用，水相进一步处理得到Na2S04、NaNO3及其它无机盐。3.取代反应 由图3所示的取代反应工艺流程图看出，步骤2中得到的2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入到K2CO3、醇、乙腈和TBAB的混合溶液中，6(T80°C反应5飞h，中控终点；反应完全后，冷却并减压蒸馏，所得馏分确定醇含量后可重复利用；减压蒸馏后得到的粘稠物用甲苯萃取并过滤，滤液减压蒸馏，得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，回收的甲苯重复利用，滤饼为无机盐，与硝化反应中的废水合并处理； 4.重排水解反应 由图4所示的重排水解反应工艺流程图看出，向步骤3得到的4-烷氧基吡啶氮氧化物中加入乙酸酐和催化量浓H2S04，9(Tl05°C反应8~12h，TLC检测反应终点，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯甲基吡啶衍生物的工业化生产方法，其特征在于它采用以下生产原料、工艺流程：1）氧化反应：将2,?3?二甲基吡啶用乙酸稀释，滴加一定量的浓硫酸，升温到80~100℃，滴加质量浓度为28~32%的双氧水，滴加完毕保温反应4~5?h，反应完毕，用还原剂淬灭，减压蒸馏回收溶剂，残留液——吡啶氮氧化物直接进行下步反应；蒸馏出来的乙酸和水用共沸精馏法分离，得到的乙酸重复利用；2）硝化反应：将氧化反应所得的吡啶氮氧化物在温度<10℃下加入浓硫酸，随后升温至80~90℃，缓慢滴加浓硫酸与浓硝酸体积比2.5~3.5：1的混酸，在该反应步骤注意添加NO2尾气吸收设备以利于环境保护，滴加完毕保温反应4?~8h，以6h为佳，中控终点；反应结束将反应液冷却后倒入冰水中，搅拌下用碱中和至pH=8~10，加入乙酸乙酯或其他利于工业化的有机溶剂萃取并分离出有机相，干燥并减压蒸干有机相，得到黄色固体粗产物，用乙醇重结晶，即得纯品2,3?二甲基?4?硝基吡啶?N?氧化物；萃取剂经减压蒸馏可重复利用，水相进一步处理得到Na2SO4、NaNO3及其它无机盐。3）取代反应：将硝化反应中得到的2,3?二甲基?4?硝基吡啶?N?氧化物加入到K2CO3、醇、乙腈和TBAB的混合溶液中，60~80℃反应5~6?h，中控终点；反应完全后，冷却并减压蒸馏，所得馏分确定醇含量后可重复利用；减压蒸馏后得到的粘稠物用甲苯萃取并过滤，滤液减压蒸馏，得到4?烷氧基吡啶氮氧化物，回收的甲苯重复利用，滤饼为无机盐，与硝化反应中的废水合并处理；4）重排水解反应：向取代反应得到的4?烷氧基吡啶氮氧化物中加入乙酸酐和浓H2SO4，90~105℃反应8~12h，TLC检测反应终点，减压蒸馏得到重排产物和少量残留乙酸与乙酸酐的混合溶液，向其中加入NaOH溶液调节PH至中性，再加入3eq的10~15%NaOH溶液进行水解反应，55~65℃反应7~15h，TLC检测反应终点，反应完全后，冷却并用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥、过滤、滤液减压蒸馏，得2?羟甲基?4?烷氧基吡啶化合物。减压蒸馏所得的乙酸和乙酸酐的混合液通过分馏分离回收，重复利用；萃取剂乙酸乙酯亦重复利用；得到的醋酸钠废水，做进一步环保处理后排放；5）氯甲基化反应：将重排水解反应得到的2?羟甲基?4?烷氧基吡啶化合物溶于二氯甲烷中，并加入催化量的DMF，添加碱液吸收装置，在?10~10℃条件下加入氯化亚砜，保温反应3~6?h，反应完全后，蒸馏浓缩到五分之一到七分之一的体积，向其中滴加乙酸乙酯，慢慢析出白色晶状固体，过滤，滤饼用丙酮?乙醇重结晶，得到精制的本专利技术氯甲基吡啶衍生物产品，滤液加入冷的NaOH溶液处理排放，乙酸乙酯亦可通过减压蒸馏进行回收；蒸馏回收的氯化亚砜和二氯甲烷的混合物，再加入适量的氯化亚砜确定比例后重复利用。...

【技术特征摘要】
1.一种氯甲基吡啶衍生物的工业化生产方法，其特征在于它采用以下生产原料、工艺流程: O氧化反应:将2，3-二甲基吡啶用乙酸稀释，滴加一定量的浓硫酸，升温到8(Tl00°C，滴加质量浓度为28~32%的双氧水，滴加完毕保温反应4~5 h，反应完毕，用还原剂淬灭，减压蒸馏回收溶剂，残留液一吡啶氮氧化物直接进行下步反应；蒸馏出来的乙酸和水用共沸精馏法分离，得到的乙酸重复利用； 2)硝化反应:将氧化反应所得的吡啶氮氧化物在温度<10°C下加入浓硫酸，随后升温至8(T90°C，缓慢滴加浓硫酸与浓硝酸体积比2.5^3.5:1的混酸，在该反应步骤注意添加NO2尾气吸收设备以利于环境保护，滴加完毕保温反应4 lh，以6h为佳，中控终点；反应结束将反应液冷却后倒入冰水中，搅拌下用碱中和至pH=8~10，加入乙酸乙酯或其他利于工业化的有机溶剂萃取并分离出有机相，干燥并减压蒸干有机相，得到黄色固体粗产物，用乙醇重结晶，即得纯 品2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；萃取剂经减压蒸馏可重复利用，水相进一步处理得到Na2S04、NaNO3及其它无机盐。 3)取代反应:将硝化反应中得到的2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入到K2C03、醇、乙腈和TBAB的混合溶液中，6(T80°C反应5飞h，中控终点；反应完全后，冷却并减压蒸馏，所得馏分确定醇含量后可重复利用；减压蒸馏后得到的粘稠物用甲苯萃取并过滤，滤液减压蒸馏，得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，回收的甲苯重复利用，滤饼为无机盐，与硝化反应中的废水合并处理； 4)重排水解反应:向取代反应得到的4-烷氧基吡啶氮氧化物中加入乙酸酐和浓H2SO4,9(T105°C反应8~12h，TLC检测反应终点，减压蒸馏得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：王红明，张千峰，范芳芳，夏佳美，陆媛，王苏东，
申请(专利权)人：安徽国星生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：