用于抗病毒治疗的1’-取代的嘧啶N-核苷类似物制造技术

提供了式I化合物：核苷、磷酸核苷及其前药，其中R6为CN、乙烯基、2-卤代乙烯-1-基，或(C2-C8)-炔-1-基。所提供的述化合物、组合物和方法可用于治疗黄病毒科病毒感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】提供了式I化合物：核苷、磷酸核苷及其前药，其中R6为CN、乙烯基、2-卤代乙烯-1-基，或(C2-C8)-炔-1-基。所提供的述化合物、组合物和方法可用于治疗黄病毒科病毒感染。【专利说明】用于抗病毒治疗的1’ -取代的嘧啶N-核苷类似物专利
本专利技术一般地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，具有对抗黄病毒科(Flaviviridae)、副粘液病毒科(Paramyxoviridae)、正粘液病毒科(Orthomyxoviridae)和小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)病毒感染的活性的核苷。专利技术背景组成黄病毒科家族的病毒包含至少3个可区别的属，包括痕病毒属、黄病毒属和肝炎病毒属(Calisher，等人，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟病毒属造成许多在经济上重要的动物疾病，如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典猪瘟病毒(CSFV、猪霍乱)和羊边境病(BDV)，但是它们在人疾病中的重要性较少被表征(Moennig，V.，等人，Adv.Vir.Res.1992, 48, 53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，如登革热和黄热病，而肝炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科家族造成的其他重要病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累谷脑炎(Murray Valleyencephalitis)、圣路易斯脑炎(St.Louis encephalitis)、鄂木斯克出血热病毒(Omskhemorrhagic fever virus)和寨卡病毒(Zika virus)。黄病毒科病毒家族的合并感染在全球造成重大死亡率、发病率和经济损失。因此，需要开发黄病毒科病毒感染的有效治疗。黄病毒科的一个常见成员为丙型肝炎病毒(HCV)。HCV是造成全世界慢性肝病的首要原因(Boyer，N.等人，J H印atol.32:98-112，2000)，因此目前抗病毒研究的重要焦点是针对治疗人慢性HCV感染的改进方法的开发(Di Besceglie1A.M.和Bacon, B.R., Scientific American, Oct.:80-85, (1999) ; Gordon, C.P.,等人，J.Med.Chem.2005, 48, 1-20 ;Maradpour, D.;等人，Nat.Rev.Micr0.2007, 5 (6), 453-463)? Bymock等人在 Antiviral Chemistry&Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)中回顾了许多 HCV 治疗。RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)是用于开发新HCV治疗剂的最佳研究靶标之一。NS5B聚合酶是早期人体临床试验中的抑制剂标靶(Sommadossi，J.，W001/90121A2, US2004/0006002A1)。已利用用于鉴定选择性抑制剂的筛选测定在生化和结构层面广泛地表征这些酶(De Clercq, E.(2001) J.Pharmacol.Exp.Ther.297:1-10;De Clercq, E.(2001) J.Clin.Virol.22:73-89)。由于HCV在实验室中不复制，并且在开发基于细胞的测定和临床前动物系统方面存在困难，因此诸如NS5B的生化标靶在HCV疗法的开发中是重要的。目前有两种主要抗病毒化合物:利巴韦林(ribavirin)，其为核苷类似物；和干扰素-a (IFN)，其用于治疗人慢性HCV感染。单独的利巴韦林对于降低病毒RNA水平无效果，具有显著毒性，并且已知会引发贫血。已报道IFN与利巴韦林的组合能有效管理慢性丙型肝炎(Scott，L.J.，等人Drugs2002，62，507-556)，但不到一半的接受此种治疗的患者显示出持久的益处。公开了使用核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的其他专利申请包括 W001/32153、W001/60315, W002/057425, W002/057287, W002/032920, W002/18404、W004/04633UW02008/089105和W02008/141079，但是另外的HCV感染的治疗还没有变成可供患者使用。因为在慢性感染患者中每日产生巨量的病毒及HCV病毒的高度自发的可突变性，因此具有慢性HCV感染的患者的病毒学治愈很难实现(Neumann，等人，Sciencel998, 282, 103-7;Fukimoto,等人，Hepatology, 1996, 24, 1351-4;Domingo,等人，Gene, 1985，40，1-8; Martel I,等人，J.Virol.1992，66，3225-9)。实验性抗病毒核苷类似物已被证明能在体内和体外诱导HCV病毒的可行的突变(Migliaccio，等人，J.Biol.Chem.2003，926; Carroll,等人，Antimicrobial Agents Chemotherapy2009, 926;Brown, A.B.,Expert Opin.1nvestig.Drugs2009, 18，709-725)。因此，迫切需要具有改进的抗病毒性质，特别是具有增强的对抗病毒耐药菌株的活性、改进的口服生物利用度、更少的不希望的副作用和延长的活体内有效半衰期(De Francesco, R.等人(2003)AntiviralResearch58:1-16)的药物。抗HCV2’ -脱氧 _2’ -氟-核苷和核苷酸已被 Sofia(TO/2008/121634)、Attenni(W0/2008/142055)、 Narjes(W0/2008/085508)、 Wang(W0/2006/012440)、Clark (W0/2005/003147)和 Sommadossi (W0/2004/002999)公开，但是这些化合物都还没有变为可供患者使用 。属于A属和B属的正粘液病毒科家族的流感病毒每年造成可引起急性传染性呼吸道感染的季节性流感大流行。儿童、老人和患有慢性疾病的人具有罹患导致高发病率和死亡率的严重并发症的高风险(Memoli等人，Drug Discovery Today2008, 13, 590 - 595)。在三种流感属中，A型病毒是是引起最严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传播至其他物种，并且引起人类流感大流行。在2009年侵袭性猪A/H1N1菌株的最近人流感爆发已强调新抗病毒疗法的需要。虽然目前使用每年疫苗接种方案来保护种群不受流感感染，但是这些方案必须预期在有效的季节性爆发期间流行的病毒菌株，而它们不能解决突然、未预料到的流感大流行的问题。在2009年侵袭性猪A/H1N1菌株的最近人流感爆发是这种问题的实例。因此，持续需要新型抗流感疗法。专利技术概要提供了抑制黄病毒科家族的病毒的化合物。本专利技术还包含抑制病毒核酸聚合酶，特别是HCV RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶的式I化合物。不希望受理论约束，本专利技术化合物可抑制病毒RNA-依赖性RNA聚合酶，并因而抑制该病毒的复制。本专利技术化合物可用于治疗人和其他动物的黄病毒科感染，包括丙型肝炎。已本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·赵，金正恩，T·A·吉尔士博格，M·R·米什，N·斯奎雷斯，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：
国别省市：