一种制备化合物唑吡坦的方法技术

本发明专利技术属于化学合成领域，涉及一种化合物唑吡坦的制备方法。本发明专利技术方法提供了有效的三组分串联反应的制备唑吡坦的新方法。本发明专利技术的唑吡坦的制备方法其反应步骤较短、条件温和、原子经济、环境友好、收率较高、成本较低、适合工业化生产，能克服现有技术中合成路线较长，成本较高的缺陷。

【技术实现步骤摘要】
一种制备化合物唑吡坦的方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种制备化合物唑吡坦的方法。
技术介绍
唑吡坦(Zolpidem，又称安眠药，Stilnox)化学名为N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，是由法国赛诺菲公司研制的一种非苯二氮卓类的短效的咪唑并吡啶类的镇静催眠药，于1988年首次上市，用于治疗失眠以及脑部疾病。研究显示，唑吡坦作为新一代的催眠药，其虽不像传统的苯二氮卓类药物对受体GABA有高度的亲和力，但其选择性高，对苯二氮杂卓受体BZR1的亲和力强于BZR2，且另有特殊的结合位点，导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，从而抑制神经细胞元激动1。唑吡坦的半衰期短，作用仅维持1.6小时，撤药时无反弹作用，副作用小且对呼吸无抑制作用，是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。现有技术公开的唑吡坦的制备方法有：(1)(OrganicPreparationsandProceduresInternational，2011，43：260-264，如下式结构，化学名为N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法为：上述合成方法中使用了剧毒品氰化钠，存在操作危险，反应步骤较长，操作繁琐的缺陷，不适合工业化生产。(2)EP50563公开的制备方法：该合成方法中使用了剧毒品氰化钠和CH3l，操作危险，且反应步骤较长，操作繁琐，在将氰基转化成酰胺时，需向反应体系中在加热条件下长时间通入干燥的HCl气体，且反应中采用敏感不稳定的CDl，在工业上受到了限制。(3)US4492695公开的制备方法：该合成方法尽管避免了使用CH3l，但需更长的路线和时间，且收率不高，同时，反应中同样用到了CDl。(4)US4794185公开的制备方法：该合成方法中很难将未反应的起始原料6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶与产物分开，在氯代和还原两步骤中采用了有毒品SOCl2和NaBH4，且收率不高。(5)US6407240公开的制备方法：上述路线也使用了SOCl2，同样存在以上方法中的缺陷。(5)Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2743-2746公开的制备方法：5-甲基-2-氨基吡啶与4-甲基苯甲醛先缩合成亚胺，然后再在CuCl和Cu(OTf)2催化下与N，N-二甲基丙炔酰胺环合生成目标化合物；该合成路线虽较简洁且比较经济，但此催化体系是在微反应器和手套箱中完成，当在正常条件下或放大操作时，收率急剧下降，故不适于工业化生产。另外，文献TetrahedronLetters，2010，51，4605-4608，TetrahedronLetters，2011，52，5789-5793和Synthesis，2011，21，3463-3470也报道了类似的方法，其中文献TetrahedronLetters，2010，51，4605-4608和Synthesis，2011，21，3463-3470未报道唑吡坦的合成，表明在其报道的条件下不能合成唑吡坦；而文献TetrahedronLetters，2011，52，5789-5793虽报道了唑吡坦的前体酯类化合物的合成，但同样存在与Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2743-2746中类似的缺点，且所用催化剂InBr3价格昂贵，故不适于工业化生产。因此，本专利技术鉴于目前唑吡坦良好的社会效益和经济效益以及反应收率、工业化条件和环保政策，提供一种能够安全且容易控制的合成化合物唑吡坦的有效方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服现有技术的缺陷和不足，提供一种化合物唑吡坦的制备方法；所述方法能克服现有方法合成路线较长、成本较高的缺点。本专利技术方法为一种有效的三组分串联反应的制备唑吡坦的新方法；该方法反应步骤较短、条件温和、原子经济、环境友好、收率较高、成本较低、适合工业化生产。具体而言，本专利技术的一种制备化合物唑吡坦的方法，其特征在于，其包括步骤，在催化剂作用下先将化合物II、III缩合成V，再与化合物IV在催化剂和添加剂作用下成环得到式I化合物N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，其反应式如下：其中，R选自-N(CH3)2，-N(n-Pr)2，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，苄氧基等烷氧基；化合物II与III的反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺中的一种或几种。其中优选甲苯；反应催化剂选自质子酸，如对甲基苯磺酸、樟脑磺酸等，优选对甲苯磺酸；反应催化剂用量为化合物II摩尔量的5％；化合物II和III的反应温度为溶剂的回流温度，优选120℃；化合物II和III的摩尔比为1∶1.05。化合物V与IV的闭环反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一种或几种，其中优选甲苯作溶剂；反应催化剂选自Cu、Cul、CuCl、CuBr、Cu(OTf)2、CuSO4、Cu(OAc)2、CuF2、t-BuOCu、n-BuLi、t-BuONa、t-BuOK、ZnMe2、CsF、CuF2、CaF2、BaF2、MgF2、Cs2CO3、AlMe3、NiCl2、AgOTf、PdCl2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3)4、FeCl3、LDA、CeCl3、Zn(OTf)2、InCl3、InBr3、I2中的一种或几种，其中优选Cul；反应催化剂用量为化合物V摩尔量的5％～50％，优选50％；添加剂选自N，N-二甲基甘氨酸、2-吡啶甲酸、噻吩-2羧酸、BF3·Et2O、Et3N、i-Pr2NEt、TMEDA、I2、Cu、乙二醇、乙二醇二甲醚、1，10-菲绕啉、2，2′-联吡啶、N，N-二甲基乙醇胺、R-1，1′-联-2-萘酚、S-1，1′-联-2-萘酚、(±)-1，1′-联(2-萘酚)、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦、Me2S、Bu2S、3-甲硫基丙酸乙酯、2-萘酚、笨硼酸、三异丙基硼酸酯、3-硝基笨硼酸、苯酚、2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯、(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯、(R)-2-哌啶基-1，1，2-三苯基乙醇中的一种或几种，其中优选R-1，1′-联-2-萘酚、S-1，1′-联-2-萘酚、(±)-1，1′-联-2-萘酚，用量为化合物V摩尔量的5％～200％，优选50％；化合物V与IV的摩尔量比为1∶1～2，优选1∶2；化合物V与IV的闭环反应温度为溶剂的回流温度，优选120℃。本专利技术中，所述的唑吡坦的制备方法优选的反应步骤如下：本专利技术的化合物唑吡坦的制备方法避免了合成路线较长，成本较高的缺点，反应条件温和可控、反应步骤较短、原子经济、环境友好、收率较高、成本较低、适合工业化生产。为了便于理解，以下将通过具体实施方式对本专利技术进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本专利技术范围的限制。依据本说明书的论述，本专利技术的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。另外本专利技术引用的公开文献是为了更清楚地描述本专利技术，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化合物唑吡坦的方法，其特征在于，其包括步骤：在催化剂作用下先将化合物II、III缩合成V，再与化合物IV在催化剂和添加剂作用下成环得到式I化合物N，N，6?三甲基?2?(4?甲基苯基)?咪唑并[1，2?a]吡啶?3?乙酰胺，其反应式如下：其中，R选自?N(CH3)2，?N(n?Pr)2，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基或苄氧基。FSA00000693180000011.tif

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物唑吡坦的方法，其特征在于，其包括步骤：在催化剂作用下先将化合物II、III缩合成V，再与化合物IV在催化剂和添加剂作用下成环得到式I化合物N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，其反应式如下：其中，所述化合物V与IV的闭环反应中采用的反应催化剂选自CuI，反应催化剂用量为化合物V摩尔量的50％，添加剂选自(±)1,1'-联-2-萘酚，添加剂用量为化合物V摩尔量的50％。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物II和III的反应中采用的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇或三乙胺中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物II和III的反应中采用的反应催化剂选自质子酸。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷新胜，林国强，许千千，刘平，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：