酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂及其制备方法，所述口腔喷雾剂，以水为溶剂，含有如下含量的组分：酒石酸唑吡坦１－１０ｇ／１００ｍｌ，增溶剂０．１－５０ｇ／１００ｍｌ，吸收促进剂０．１－５ｇ／１００ｍｌ，矫味剂０．０１－５ｇ／１００ｍｌ，抗氧剂０．１－３ｇ／１００ｍｌ。本发明专利技术的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，经口腔或舌下喷雾给药后，药物主要经口腔或舌下粘膜吸收，可避免肝脏首过效应及食物的影响，因而吸收更为迅速、起效更快、个体差异更小，使用方便，睡前给药时不需用水送服，特别适合于不顺从口服和注射的患者。由于喷雾给药后药物在口腔粘膜的分布范围广，且由于吸收促进剂的作用，药物迅速从口腔粘膜吸收，发挥速效作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种酒石酸唑吡坦制剂。
技术介绍
唑吡坦为新一代非苯二氮卓类安眠药，属咪唑吡啶类药物，具有较强的镇静、催眠 作用及轻微的抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用，其作用与特异性的中枢GABA受体激活有关。 该药口服后通常在20 30min内诱发睡眠，可减少早醒的次数和改善睡眠质量，对失眠者 的入睡困难、易醒、多梦及早醒等症状均有较好的疗效，而睡眠结构不受影响。唑吡坦口服 给药的生物利用度约为70%，但食物对药动学的影响较大，个体差异大。 唑吡坦在欧洲、美国等许多国家广泛使用，有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。在 我国，从2008年入网医院催眠/镇静药的品种分布看，唑吡坦以50. 7%的份额占居了整个 催眠/镇静药市场的一半，遥遥领先于其它品种。 在国外上市的唑吡坦制剂有片剂(Ambien)、舌下片(Edluar)、缓释片 (AmbienCR)、口崩片(Tovalt 0DT)、口腔喷雾剂(ZolpiMist)等。其中，口腔喷雾剂是FDA 于2008年批准用于入睡困难型失眠短期治疗的制剂，具有制备工艺简单、生产成本低、使 用方便等优点，得到广泛应用。国内临床使用和正在进行临床研究的唑吡坦制剂包括片剂、 胶囊、分散片、口溶片、口崩片及缓释片等，而未见唑吡坦喷雾剂研究及相关专利申请。 对于安眠药，理想的给药模式是睡前给药后能迅速产生安眠作用，然后在体内迅 速被代谢和排泄，从而不影响第二天的生活和工作。药动学研究表明，唑吡坦口服给药后的 T^平均为lh(O. 5 2. 0h)，消除半衰期平均为2. 5h(1. 4 3. 8h)，因此采用鼻粘膜或口腔 粘膜给药有可能实现这一 目标。 美国专利(W0 2005/032519， US 2006/0216240)公开了一种唑妣坦口腔喷雾剂和软胶囊(soft bite gelatin c即sule)的处方及制备方法。该喷雾剂由唑吡坦或其盐、极性或/和非极性溶剂、掩味剂或矫味剂等组成，处方中还可以包含抛射剂。 NovaDel制药公司采用上述专利技术生产了唑吡坦口腔喷雾剂(ZolpiMist)。健康志愿者的药动学研究表明，在两种给药剂量(5mg和10mg)条件下，该喷雾剂与相同剂量片剂的Cmax， Tmax及t1/2等参数均无显著性差异，两者具有生物等效性。这表明，该喷雾剂经口腔喷雾给药后主要仍是经胃肠道吸收，未产生口腔粘膜给药的速效作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种，以克服现有 技术存在的缺陷，更好地满足临床需要。 本专利技术所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，以水为溶剂，含有如下含量的组分 酒石酸唑吡坦 l-10g/100ml 增溶剂 0. l-50g/100ml 吸收促进剂 0. l-5g/100ml4 矫味剂 0. 01-5g/100ml 抗氧剂 0. l-3g/100ml 其中100ml指的是，以所述酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂的体积为100ml为基准； 所述增溶剂，也称为助溶剂，可选用醇类、有机酸类或表面活性剂中的一种以上； 所述醇类选自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种以上； 所述有机酸选自醋酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中的一种以上； 所述表面活性剂选自吐温、泊洛沙姆、卖泽或月桂醇硫酸钠中的一种以上； 使用增溶剂的目的是提高酒石酸唑吡坦及芳香矫味剂的溶解度，其中有机酸同时兼有矫味作用； 所述吸收促进剂选用氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、胆酸盐、癸酸 钠、苄泽、冰片、壳聚糖、卡波普或羟丙甲基纤维等中的一种以上，优选癸酸钠、辛酸癸酸聚 乙二醇甘油酯或卡波普，主要用来促进唑吡坦透过口腔粘膜的吸收，从而发挥速效作用； 所述矫味剂包括甜味剂、芳香矫味剂或苦味阻滞剂中的一种以上；所述甜味剂选 自安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、天冬甜素、甘草甜素、甜蜜素或 木糖醇中的一种以上，所述芳香矫味剂选用薄荷油、薄荷醇或水果香精等中的一种以上，所 述苦味阻滞剂为卵磷脂或腺苷酸中的一种以上； 所述抗氧剂为维生素C、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠 (EDTA-2Na)中的一种以上； 进一步，本专利技术的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，还包含有抑菌剂，所述抑菌剂为苯甲 酸钠、对羟基苯甲酸酯、山梨酸或苯甲醇中的一种以上；优选的，所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，以水为溶剂，含有如下含量的组分酒石酸唑吡坦l-10g/100ml增溶剂12-48g/100ml吸收促进剂0.6-lg/100ml矫味剂0.5-lg/100ml抗氧剂0.15-0. 4g/100ml抑菌剂0.1 0.15/100ml其中，增溶剂优选柠檬酸、丙二醇或泊洛沙姆中的一种以上；吸收促进剂优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸钠或卡波普中的一种以上；矫味剂优选薄荷醇、阿斯巴甜或卵磷脂中的一种以上；抗氧剂优选维生素C、 EDTA-2Na或亚硫酸氢钠中的一种以上；抑菌剂优选山梨酸、苯甲酸或对羟基苯甲酸甲酯中的一种以上；本专利技术所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂的制备方法包括如下步骤:将增溶剂溶于水中，加酒石酸唑吡坦使溶解，再加入吸收促进剂、矫味剂、抗氧剂和抑菌剂，溶解，溶液过0. 22iim微孔滤膜，即可获得所述酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，将其灌装于带有定量阀的喷雾 瓶中，即可使用。 本专利技术的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂可用于治疗难以入睡型失眠、多梦或早醒，可 通过舌下喷雾或口腔喷雾途径施加于需要治疗的患者，剂量一般为5 10mg/天/kg体重， 具体可根据病人的病情、年龄等，由医师决定。 本专利技术的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，经口腔或舌下喷雾给药后，药物主要经口腔 或舌下粘膜吸收，可避免肝脏首过效应及食物的影响，因而吸收更为迅速、起效更快、个体 差异更小。本专利技术喷雾剂使用方便，睡前给药时不需用水送服，特别适合于不顺从口服或注 射的患者。由于喷雾给药后药物的分布范围广，且由于吸收促进剂的作用，药物迅速从口腔 粘膜吸收，发挥速效作用。具体实施例方式实施例1 配方酒石酸唑吡坦 5g 柠檬酸 6g 卡波普971P 0. lg 癸酸钠 0. 5g 阿斯巴甜 0. 2g 乙酉享 20g 薄荷醇 0. 4g 吐温80 0. 3g 亚硫酸氢钠 0. 15g EDTA-2Na 0. 2g 山梨酸 0. 15g 蒸馏水 加至100ml 制法0. lg卡波普971P溶于70ml蒸馏水中，加柠檬酸6g，加酒石酸唑吡坦5g，搅拌使溶解。加入癸酸钠0. 5g、阿斯巴甜0. 2g、亚硫酸氢钠0. 15g， EDTA-2Na 0. 2g、山梨酸 0. 15g，溶解后，加入溶解0. 4g薄荷醇和0. 3g吐温的乙醇溶液20g，混匀，加蒸馏水定容至 100ml。溶液过O. 22iim微孔滤膜，灌装于带有定量阀的喷雾瓶中。 实施例2配方酒石酸唑吡坦10g柠檬酸8g羟丙甲基纤维HPMC E60.氮酮0.乙醇40g纽甜0. 3g卵磷脂0.薄荷醇0.焦亚硫酸钠0.EDTA-2Na0.苯甲酸0. lg蒸馏水加至100ml制法将O. 2g HPMC E6溶于50ml纯水中，加柠檬酸8g，溶解后加乙醇30g、酒石酸唑吡坦10g，搅拌使溶解。加入氮酮0. 8g、,纽甜0. 3g、焦亚硫酸钠0. 25g、EDTA-2Na 0. 2g、苯6甲酸O. lg，溶解后本文档来自技高网...

【技术保护点】
酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，其特征在于，以水为溶剂，含有如下含量的组分：酒石酸唑吡坦１－１０ｇ／１００ｍｌ增溶剂０．１－５０ｇ／１００ｍｌ吸收促进剂０．１－５ｇ／１００ｍｌ矫味剂０．０１－５ｇ／１００ｍｌ抗氧剂０．１－３ｇ／１００ｍｌ其中：１００ｍｌ指的是，以所述酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂的体积为１００ｍｌ为基准。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：侯惠民，王健，陈芳，夏怡然，
申请(专利权)人：上海现代药物制剂工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]