作为GPR119调节剂的哌啶基取代的内酰胺制造技术

式I化合物及其药学上可接受的盐，其中X1、X2、L、R3、R4、R5、R7和n具有说明书中给出的含义，是GPR119的调节剂并用于治疗或预防疾病，例如但不限于2型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病症状、代谢综合征、肥胖、血脂异常和相关病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新型化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法、和所述化合物在治疗中的用途。更具体地，本专利技术涉及某些哌啶基取代的内酰胺，它们是GPR119的调节剂并用于治疗或预防疾病，例如但不限于2型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病症状、代谢综合征、肥胖、血脂异常和相关病症。此外，所述化合物用于在哺乳动物中减少食物摄取、减少体重增加并增加饱腹感。糖尿病被诊断为升高的空腹血糖水平≥126mg/dL或口服葡萄糖耐量测试后血糖水平≥200mg/dL。糖尿病伴有多饮、多食和多尿的经典症状(The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,Diabetes Care,1998,21,S5-19)。糖尿病的两个主要形式中，胰岛素依赖性糖尿病(I型)占糖尿病群体的5-10%。I型糖尿病特征为胰腺中几乎全部β细胞损失并且很少或没有循环胰岛素。非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)是更常见的糖尿病形式。2型糖尿病是从肌肉、脂肪和肝脏中胰岛素抵抗组合和胰腺中部分β细胞损失发展而来的慢性代谢疾病。该疾病随着胰腺不能分泌足以克服这种抵抗的胰岛素而进展。未控制的2型糖尿病伴有增加的心脏病、中风、神经病、视网膜病和肾病以及其他疾病的风险。肥胖是以身体中高水平脂肪组织为特征的医学病症。体重指数通过体重除以身高的平方来计算(BMI=kg/m2)，其中BMI≥30的人被认为是肥胖，并建议医疗介入(美国医师学会的临床疗效评估小组委员会。初级护理中肥胖的药理和手术管理：美国医师学会的临床实践指南。Ann Intern Med,2005,142,525-531)。肥胖的主要原因是伴随缺乏身体活动的增加的热量摄入以及遗传倾向。肥胖导致增加的许多疾病的风险，包括但不限于糖尿病、心脏病、中风、痴呆、癌症和骨关节炎。当在哺乳动物中发现一组风险因素时，则存在代谢综合征(Grundy,S.M.;Brewer,H.B.Jr;等,Circulation,2004,109,433-438)。在该疾病中腹部肥胖、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗占主导。类似于肥胖，代谢综合征缘于增加的热量摄取、身体不活动和衰老。主要关注在于该病症可以导致冠心病和2型糖尿病。临床上有许多目前用于降低2型糖尿病患者血糖的治疗。二甲双胍(De Fronzo,R.A.;Goodman,A.M.,N.Engl.J.Med.,1995,333,541-549)和PPAR激动剂(Wilson,T.M.,等,J.Med.Chem.,1996,39,665-668)通过改善细胞中的葡萄糖利用而部分缓解胰岛素抵抗。磺酰脲类治疗(Blickle,J.F.,Diabetes Metab.200632,113-120)已显示通过影响胰腺KATP通道而促进胰岛素分泌；然而，胰岛素的增加不是葡萄糖依赖性的，这种治疗可能导致低血糖。最近批准的DPP4抑制剂和GLP-1模拟物通过肠促胰岛素机制促进β细胞分泌胰岛素，施用这些药剂引起葡萄糖依赖方式的胰岛素释放(Vahl,T.P.,D′Alessio,D.A.,Expert Opinion on Invest.Drugs,2004,13,177-188)。然而，即使使用这些较新治疗，也难以在2型糖尿病患者中实现根据美国糖尿病协会推荐指南的血糖水平的精确控制。GPR119是Gs-偶联受体，主要在胰腺β细胞和胃肠道的肠内分泌K和L细胞Z中表达。在肠中，该受体由内源性脂质衍生的配体例如油酰乙醇胺激活(Lauffer,L.M.,等,Diabetes,2009,58,1058-1066)。激动剂激活GPR119后，肠内分泌细胞释放肠激素胰高血糖素如肽1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)和肽YY(PYY)及其他。GLP-1和GIP具有多种作用机制，对于控制血糖水平是重要的(Parker,H.E.,等,Diabetologia,2009,52,289-298)。这些激素的一种作用是结合β细胞表面上的GPCR，导致细胞内c-AMP水平升高。这种升高导致胰腺葡萄糖依赖性释放胰岛素(Drucker,D.J.J.Clin.Investigation,2007,117,24-32;Winzell,M.S.,Pharmacol.and Therap.2007,116,437-448)。此外，在体内糖尿病动物模型中和体外对人β细胞，GLP-1和GIP已经显示增加β细胞并降低凋亡速率(Farilla,L.;等,Endocrinology,2002,143,4397-4408;Farilla,L.;等,Endocrinology,2003,1445149-5158;和Hughes,T.E.,Current Opin.Chem.Biol.,2009,13,1-6)。目前基于GLP-1机制的疗法，例如西他列汀（sitagliptin）和艾塞那肽，在临床上被证明改善2型糖尿病患者的血糖控制。GPR119受体还直接表达在胰腺β细胞上。GPR119激动剂可以结合胰腺GPR119受体并引起细胞c-AMP水平升高，符合Gs-偶联的GPCR信号传导机制。增加的c-AMP导致则导致葡萄糖依赖方式的胰岛素释放。GPR119激动剂通过直接作用于胰腺而增强葡萄糖依赖性胰岛素释放的能力已经在体外和体内得到证明(Chu Z.,等,Endocrinology2007,148:2601-2609)。肠中肠促胰岛素激素释放作用和直接结合胰腺上受体的这种双重机制可以提供GPR119激动剂超越治疗糖尿病的现有疗法的优势。通过增加PYY释放，GPR119激动剂还可有益于治疗许多伴随糖尿病的并存病，以及在不存在糖尿病时治疗这些疾病。已报道，PYY3-36的施用减少了动物的食物摄取(Batterham,R.L.,等,Nature,2002,418,650-654)，增加了人的饱腹感并减少了人的食物摄取(Batterham,R.L.,等,Nature,2002,418,650-654)，增加了静息机体代谢(Sloth B.,等,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2007,292,E1062-1068和Guo,Y.,等,Obesity,2006,14,1562-1570)，增加了脂肪氧化(Adams,S.H.,等,J.Nutr.,2006,136,195-201和van den Hoek,A.M.,等,Diabetes,2004,53,19本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.17 US 61/383,7991.一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
L是O或NRx；
Rx是H或(1-3C)烷基；
X1是N或CR1，并且X2是N或CR2，其中X1和X2中仅一个可以是N；
R1、R2、R3和R4独立选自H、卤素、CF3、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
R5是(1-3C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、(环丙基甲基)磺酰基、苯
基磺酰基、CN、Br、CF3或任选地经(1-3C)烷基取代的四唑基；
R7选自
R8是(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷
基、三氯代(1-6C)烷基、Cyc1、Ar1、hetCyc1或hetAr1；
Cyc1是任选地经CF3取代的(3-6C)环烷基；
Ar1是任选地经一个或多个独立选自卤素、CF3、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧
基的基团取代的苯基；
hetCyc1是具有环氮原子并任选地经一个或多个独立选自卤素、CF3、(1-4C)
烷基和(1-4C)烷氧基的基团取代的5-6元杂环；
hetAr1是具有环氮原子并任选地经一个或多个独立选自卤素、CF3、(1-4C)
烷基和(1-4C)烷氧基的基团取代的6元杂芳基；并且
n是1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是CR1；
X2是CR2；并且
R1、R2、R3和R4独立选自H、(1-6C)烷基、CF3和卤素。
3.权利要求2所述的化合物，其中：
R1和R2独立选自H、F和Cl；并且
R3和R4独立选自H、Me、F、Cl和CF3。
4.权利要求3所述的化合物，其中：
R1和R3是F；并且
R2和R4是H。
5.权利要求3所述的化合物，其中：
R1和R4是H；并且
R2和R3是F。
6.权利要求3所述的化合物，其中：
R1、R2和R4是H；并且
R3是F。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是N；并且
X2是CR2。
8.权利要求7所述的化合物，其中R2、R3和R4独立选自H、卤素和(1-6C)
烷基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R2、R3和R4各自是H。
10.权利要求8所述的化合物，其中R2和R4是H，并且R3是Cl或F。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是CR1；并且
X2是N。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1、R3和R4独立选自H、卤素
和(1-6C)烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1、R3和R4的每一个是H。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R4是H，并且R3是Cl或
F。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R5选自(1-3C烷基)磺
酰基、(3-6C环烷基)磺酰基-、(环丙基甲基)磺酰基和苯基磺酰基(C6H5SO2-)。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是(1-3C烷基)磺酰基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R5是甲基磺酰基。
18.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R5选自CN、Br和CF3。
19.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R5是任选经(1-3C)烷基
取代的四唑基。
20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中R7是
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R8选自(1-6C)烷基、氟代(1-6C)
烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基和三氯代(1-6C)烷基。
22.权利要求21所述的化合物，其中R8选自乙基、异丙基、丙基、仲丙
基、叔丁基、2-氟丙基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、三氟甲基和
1,1-二甲基-2,2-二氟乙基。
23.权利要求22所述的化合物，其中R8选自2-氟丙基、二氟甲基、1,1-
二氟乙基、1,1-二氟丙基、三氟甲基和1,1-二甲基-2,2-二氟乙基。
24.权利要求20所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：TD艾彻，JR本克西克，SA博伊德，KR康德罗斯基，JB费尔，JP费希尔，RJ辛克林，SA普拉特，A辛格，TM特纳，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：
国别省市：