本发明专利技术涉及诊疗一体化新型杂化胶束及其制备方法，杂化胶束为两种嵌段共聚物通过疏水作用自组装形成的复合胶束，制备时，两种嵌段共聚物通过疏水作用自组装形成的复合胶束胶束的中心核由两亲性聚合物疏水链段和疏水药物组成，壳层为聚合物亲水链段，再利用链段上的特殊基团在其壳层通过化学共沉淀的方法原位生成磁性纳米颗粒。与现有技术相比，本发明专利技术具有制备条件温和，简便易行的特点。所制得的胶束结构稳定，具有很好的生物相容性和生物降解性，在肿瘤环境下可快速释药，极具诊疗一体化应用潜力。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于高分子纳米生物医药材料领域，尤其是涉及一种。
技术介绍
癌症是危害人类健康的重大疾病，化学治疗是癌症治疗的基本方法，化疗对于癌症的治疗及控制癌细胞的转移具有重要意义，然而化疗也面临着许多尚未解决的问题。如药物副作用大、溶解度低，循环时间短，无靶向性、药物利用率低等。开发新型多功能纳米药物传递系统是解决此类问题的主要途径，因此备受众多研究学者的广泛关注。高分子聚合物胶束是一常见的纳米药物传递系统，如何让药物选择性的在病变部位释放，同时又具有诊断、成像等多种功能，是材料学家、医学者们共同努力的方向。聚合物前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物。抗癌药物与聚合物所形成的前药能够提高疏水性药物的水溶性，改善药代动力学性能，延长药物在体内的半衰期，改善体内药物分布情况，减少药物被肾或肝清除，保护药物免受降解，还可以引入刺激响应的基团，提高药物在肿瘤部位积累的可能与数量。但目前的聚合物前药制备方法复杂，重复性也较低，靶向功能也不高。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种，该杂化胶束解决了现有技术中纳米聚合物作为药物载体时载药率低，药物泄露，无法 将癌症诊断与治疗有机结合，不能有效清晰地跟踪观察药物治疗效果等问题，并且能够延长药物在体内的半衰期，改善体内药物分布情况，减少药物被肾或肝清除，保护药物免受降解。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现:诊疗一体化新型杂化胶束，该杂化胶束为两种嵌段共聚物通过疏水作用自组装形成的复合胶束，所述的嵌段共聚物为还原敏感型聚合物前药及生物相容性优异的聚合物多肽，所述的复合胶束表面包含有利用两亲性聚合物多肽上带负电荷的羧基吸附带正电荷的三价铁离子和咪唑基团吸附的二价铁离子通过化学共沉淀的方法原位生成制得的磁性纳米粒子。所述的还原敏感型聚合物前药为还原敏感型的甲氨蝶呤的聚合物前药。所述的生物相容性优异的聚合物多肽为十六酸-丙氨酸-组氨酸，其分子结构为Pal-AAAAHHHD。聚合物多肽为两亲性聚合物，并带有Fe3+、Fe2+的结合位点，能通过共沉淀法形成磁性纳米粒子。所述的诊疗一体化新型杂化胶束的粒径为180-230nm。诊疗一体化新型杂化胶束的制备方法，胶束的中心核由两亲性聚合物疏水链段和疏水药物组成，壳层为聚合物亲水链段，再利用链段上的特殊基团在其壳层通过化学共沉淀的方法原位生成磁性纳米颗粒，包括以下步骤:(I)在无水I，4-二氧六环溶剂中加入mPEG及丁二酸酐，以DMAP为催化剂，混合液在氮气保护下，室温反应24h ；(2)通过旋转蒸发法将上述反应中的溶剂除去，反应物溶于二氯甲烷中，在NaCl的饱和溶液中萃取提纯三次，收集有机相；(3)将收集到的产物在乙醚中沉淀，过滤，收集固相沉淀，反复两次，真空干燥后白色粉末状固体为mPEG-COOH ；(4)通过胱胺盐酸盐的去盐制备胱胺:在去离子水中加入胱胺盐酸盐和NaOH，室温搅拌反应30min ;通过旋转蒸发除去水溶液，随后在上述产物中加入二氯甲烷溶液溶解生成的胱胺，过滤不溶性盐；30°C下旋转蒸发二氯甲烷溶液，得到淡黄色胱胺产物；(5)mPEG-S-S-NH2制备:在氮气保护下，将EDC.HC1.NHS加入到溶于mPEG-COOH的二氯甲烷溶液中，搅拌反应5h ;将去盐胱胺滴加到上步反应溶液中，常温继续反应24h，在冷乙醚中沉淀提纯，再真空干燥得到mPEG-S-S-NH2产物；(6)mPEG-S-S-MTX 的合成:取甲氨蝶呤(MTX)、EDC.HCUNHS溶于无水的N，K -二甲基甲酰胺(DMF)中，冰水浴下搅拌4h JfmPEG-S-S-NH2固体溶于无水的DMF中逐滴滴入MTX溶液中，常温下反应24h，用截留分子量为1000的透析袋透析24h，每6h换水一次，冷冻干燥得到mPEG-S-S-MTX固体；(7)生物相容性优异的聚合物多肽(Pal-AAAAHHHD)通过固相合成制得并在_20°C储存备用；(8)自组装形成聚合物复合胶束:将mPEG-S-S-MTX与Pal-AAAAHHHD混合，按5-10mg混合物/ml加入去离子水超声制备复合胶束。(9)共沉淀法制备载药磁性复合胶束:无氧条件下在复合胶束溶液中加入Fe3+及Fe2+离子化合物，超声30min后在常温下剧烈搅拌0.5h，然后在剧烈搅拌下升温至80°C缓慢加入氨水反应lh，共沉淀法制备得到诊疗一体化新型杂化胶束。步骤(I)中所述的mPEG的分子量为1900 5000，提供充分长的亲水链段，mPEG、丁二酸酐、DMAP的摩尔比为1: (2-3): 1，mPEG在无水1，4_ 二氧六环溶剂中的含量为Immol/50ml0步骤(5)中所述的EDC.HCl、NHS、mPEG-COOH、去盐胱胺的摩尔比为(0.6-0.7): (0.2-0.3): 0.2: I。步骤(6)中所述的甲氨蝶呤(MTX)、EDC.HCUNHSiPEG-S-S-NH2的摩尔比为1:(0.6-0.7): (0.2-0.3): (0.6-0.7)。步骤(8)中所述的mPEG-S-S-MTX与Pal-AAAAHHHD的重量比为(30-35): (15-20)。步骤(9)在氮气或氩气保护下反应，Fe3+与Fe2+的摩尔比为2: (1-2)。该方法严格控制无水无氧条件，所采用的溶剂还可以为乙醚或N，N' -二甲基甲酰胺。与现有技术相比， 本专利技术提供一种简便构建诊疗一体化纳米系统的方法，选用具有合适亲疏水比例的聚合物前药及聚合物，将两者共混，通过协同自组装形成复合胶束，通过改变两种共聚物的化学结构及混合比例，可以调控复合胶束的结构与形态，提高单独一种聚合物的性能。同时通过聚合物上特殊功能团原位生成纳米磁球，实现MRI成像，从而满足更多特殊需求。与传统依靠调控两亲多元共聚物链段结构相比，该法具有调控方式灵活易控，重复性强，所得到的胶束性能优越等诸多优势。制备得到的高分子聚合物胶束有高度的稳定性、良好的生物相容性以及对疏水药物的增溶效应。聚合物复合胶束相对单一胶束胶束更易合成，且改变两种共聚物的化学结构及混合比例，可以调控复合胶束的结构与形态，从而满足更多特殊需求。由二硫键连接的甲氨蝶呤前药能够提高疏水性药物甲氨蝶呤的水溶性，改善药代动力学性能，延长药物在体内的半衰期，改善体内药物分布情况，减少药物被肾或肝清除，保护药物免受降解，引入的还原敏感刺激响应的基团二硫键，能有效提高药物在肿瘤部位积累的可能与数量。复合胶束表面的磁性纳米粒子是利用两亲性聚合物多肽上带负电荷的羧基吸附带正电荷的三价铁离子和咪唑基团吸附的二价铁离子通过化学共沉淀的方法原位生成制得。将聚合物载药胶束与磁共振成像有效地结合，可在提高诊断准确率的同时，对疾病进行治疗，实现诊治一体化，对肿瘤的诊断和治疗有重要的意义。附图说明图1为聚合物复合胶束中甲氨蝶呤前药的核磁共振谱图；图2为聚合物复 合胶束中两亲性多肽的核磁共振谱图；图3为聚合物复合胶束水溶液的动态力学光散射图；图4为磁性聚合物复合胶束的透射电镜图。具体实施例方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术进行详细说明。聚合物胶束的制备实施例1(I) mPEG-COOH (Mn:2000本文档来自技高网...
【技术保护点】
诊疗一体化新型杂化胶束，其特征在于，该杂化胶束为两种嵌段共聚物通过疏水作用自组装形成的复合胶束，所述的嵌段共聚物为还原敏感型聚合物前药及生物相容性优异的聚合物多肽，所述的复合胶束表面包含有利用两亲性聚合物多肽上带负电荷的羧基吸附带正电荷的三价铁离子和咪唑基团吸附的二价铁离子通过化学共沉淀的方法原位生成制得的磁性纳米粒子。
【技术特征摘要】
1.诊疗一体化新型杂化胶束，其特征在于， 该杂化胶束为两种嵌段共聚物通过疏水作用自组装形成的复合胶束， 所述的嵌段共聚物为还原敏感型聚合物前药及生物相容性优异的聚合物多肽， 所述的复合胶束表面包含有利用两亲性聚合物多肽上带负电荷的羧基吸附带正电荷的三价铁离子和咪唑基团吸附的二价铁离子通过化学共沉淀的方法原位生成制得的磁性纳米粒子。2.根据权利要求1所述的诊疗一体化新型杂化胶束，其特征在于， 所述的还原敏感型聚合物前药为还原敏感型的甲氨蝶呤的聚合物前药， 所述的生物相容性优异的聚合物多肽为十六酸-丙氨酸-组氨酸，其分子结构为Pal-AAAAHHHD。3.根据权利要求1或2所述的诊疗一体化新型杂化胶束，其特征在于，所述的诊疗一体化新型杂化胶束的粒径为180-230nm。4.根据权利要求1-3中任一项所述的诊疗一体化新型杂化胶束的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: (1)在无水1，4-二氧六环溶剂中加入mPEG及丁二酸酐，以DMAP为催化剂，混合液在氮气保护下，室温反应24h ； (2)通过旋转蒸发法将上述反应中的溶剂除去，反应物溶于二氯甲烷中，在NaCl的饱和溶液中萃取提纯三次，收集有机相； (3)将收集到的产物在乙醚中沉淀，过滤，收集固相沉淀，反复两次，真空干燥后白色粉末状固体为mPEG-COOH ； (4)通过胱胺盐酸盐的去盐制备胱胺:在去离子水中加入胱胺盐酸盐和NaOH，室温搅拌反应30min;通过旋转蒸发除去水溶液，随后在上述产物中加入二氯甲烷溶液溶解生成的胱胺，过滤不溶性盐；30°C下旋转蒸发二氯甲烷溶液，得到淡黄色胱胺产物； (5)mPEG-S-S-NH2制备:在氮气保护下，将EDC.HC1、NHS加入到溶于mPEG-COOH的二氯甲烷溶液中，搅拌反应5h ;将去盐胱胺滴加到上步反应溶液中，常温继续反应24h，在冷乙醚中沉淀提纯，再真空干燥得到mPEG-S-S-NH2产物； (6)mPEG-S-S-MTX的合成:取甲氨蝶呤(MTX)、EDC.HCl、NHS溶于无水的NW -二甲基甲酰胺(DMF)中，冰水浴下搅拌4h，将mPEG-S-S-NH2固体溶于无水的DMF中...
【专利技术属性】
技术研发人员：李永勇，马俊平，董海青，吴畏，时东陆，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：
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