一种可降解双响应聚合物及其负载药物和金纳米粒子胶束的制备方法与应用技术

一种可降解双响应聚合物及其负载药物和金纳米粒子胶束的制备方法与应用。本发明专利技术属于生物医用高分子聚合物有机/无机复合材料领域，公开了一种主链中含有二硫键节点的两亲性可降解双响应聚合物及其负载药物和金纳米粒子胶束的制备方法与在CT成像和药物递释领域中的应用。本发明专利技术两亲性可降解双响应聚合物具体为聚己内酯‑SS‑聚甲基丙烯酸N,N‑二甲氨基乙酯，将其命名为PCL‑SS‑PDMAEMA，具体如下式(一)所示结构：

A method of preparation and application of polymer degradation and drug load responsive micelles and gold nanoparticles

A method of preparation and application of polymer degradation and drug load responsive micelles and gold nanoparticles. The invention belongs to the biomedical polymer organic / inorganic composite materials, comprising two disulfide bonds in the backbone node of a two amphipathic preparation method of degradable polymer and drug loading and responsive micellar delivery of gold nanoparticles and application in CT imaging and drug. The invention of two amphiphilic biodegradable polymer concrete for dual response polycaprolactone SS methacrylic acid N, N two dimethylamino ethyl ester, named PCL SS PDMAEMA, as follows: (a) the structure shown in formula:

【技术实现步骤摘要】
一种可降解双响应聚合物及其负载药物和金纳米粒子胶束的制备方法与应用
本专利技术属于生物医用高分子聚合物有机/无机复合材料领域，特别涉及一种主链中含有二硫键节点的两亲性可降解双响应聚合物及其负载药物和金纳米粒子胶束的制备方法与在CT成像和药物递释领域中的应用。
技术介绍
肿瘤的药物化疗一直以来都是人们研究的重点，其中基于纳米聚合物胶束为载体的诊疗一体化体系，即诊断-治疗一体化系统，为高效的肿瘤可视化靶向化疗提供了强有力的手段。研究表明载药聚合物胶束在肿瘤细胞内部的药物释放非常缓慢，这导致了细胞内部药物浓度低下，不利于克服肿瘤细胞的多抗药性，从而导致了肿瘤治疗效率低下。当药物载体在肿瘤细胞内部较快的释放药物并能在短时间内积累较高浓度的药物分子则可以有效克服肿瘤细胞的多抗药性，进而杀死肿瘤细胞。基于这种目的，多刺激响应可降解聚合物胶束则能很好的实现聚合物在肿瘤细胞内部微环境中药物的快速释放并在短时间内积累高浓度的药物分子。刺激响应聚合物能对外部刺激如pH、还原电势、光、超声等进行智能响应，实现自组装胶束微观结构的失稳甚至解体(降解)等，明显提升胶束内核药物的释放速率。基于肿瘤组织和正常组织微环境中的谷胱甘肽(GSH)浓度的显著差异，这种特异性差异性可以很好的应用到智能刺激响应可降解胶束药物递释体系的研究中，将二硫键引入到聚合物胶束结构中，使其在正常生理环境中结构保持稳定，而在肿瘤细胞内部的强还原性(即高GSH浓度)条件下断裂，引起胶束结构失稳解体(降解)，进而有效的控制和促进药物在肿瘤细胞内药物的快速释放和高浓度积累，克服多抗药性，实现较高的肿瘤化疗效果。另外，在较高的药物化疗效果的同时，若能将肿瘤部位进行可视化治疗，即实现肿瘤组织部位的成像，则化疗的准确性和靶向性将进一步提高。常用的肿瘤部位成像技术有MRI、超声、CT等。其中，金纳米颗粒在量子尺寸效应和表面效应方面较其他的金属粒子有独特的优势，而且可以在肿瘤部位富集，在CT成像用于肿瘤部位的可视化治疗和诊断领域有着重要的应用价值。然而，在一般的制备纳米金粒子的过程中，小分子硫化物作为稳定剂，硼氢化钠作为还原剂，这样会产生小分子副产物，而且得到的金纳米粒子不稳定，这样就限制了金纳米颗粒在CT成像技术中的应用。Armes等合成了PMPC-b-PDMAEMA两嵌段聚合物，在不添加任何其它还原剂时，PDMA可以原位还原AuCl4-生成金纳米粒子，并能很好的稳定纳米金颗粒(Langmuir,2006,22,11022-11027)。同时负载抗癌疏水药物和金纳米粒子刺激响应型胶束系统，可以将胞内药物的快速释放和CT可视化成像两种手段结合起来。在正常生理环境中，胶束体系保持良好的稳定性，药物释放缓慢，而在肿瘤细胞内部的高GSH浓度条件下，药物得到快速释放。同时，胶束负载的金纳米粒子用于CT成像，从而极大的实现胶束药物载体在肿瘤化疗过程中的靶向性和高效性。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，明显提高载药胶束用于肿瘤化疗的高效性和靶向性，本专利技术的首要目的在于提供一种主链中含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物，具体为聚己内酯-SS-聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯。本专利技术另一目的在于提供上述可降解双响应聚合物的制备方法。本专利技术方法先利用小分子引发剂2-羟乙基-2’-(异丁酰溴)乙基二硫醚(HO-SS-iBuBr)引发己内酯开环聚合物得到大分子引发剂PCL-SS-iBuBr，然后利用大分子引发剂PCL-SS-iBuBr引发甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGETATRP)，得到亲疏水嵌段之间含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物，聚己内酯-SS-聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯，即PCL-SS-PDMAEMA。本专利技术的另一目的在于提供一种基于上述可降解双响应聚合物的聚合物胶束系统。两亲性嵌段聚合物溶于有机溶剂中可制备得到内核嵌段疏水，外壳嵌段亲水，亲疏水嵌段之间含有二硫键节点的聚合物胶束系统。本专利技术再一目的在于提供一种基于上述可降解双响应聚合物的负载金纳米粒子的胶束系统。本专利技术再一目的在于提供上述负载金纳米粒子的胶束系统在CT成像和药物递释领域中的应用。氯金酸(HAuCl4)加入到聚合物胶束溶液中后，胶束中的亲水嵌段PDMAEMA可以原位还原AuCl4-生成金纳米粒子，并能很好的稳定金纳米粒子颗粒。这种聚合物胶束载金系统可以用于CT成像，以实现化疗过程的可视化，极大的提高了聚合物胶束药物递释系统的靶向性。本专利技术的再一目的在于提供上述负载金纳米粒子的胶束系统在负载水难溶性药物方面的应用，尤其是对水难溶性抗肿瘤药物，如阿霉素的负载。在正常生理环境中，胶束结构保持稳定，内核药物释放缓慢；在载药胶束系统到达肿瘤细胞内部后，胶束亲疏水嵌段间的二硫键节点在胞内较高浓度的GSH作用下断裂，胶束亲水外壳从疏水内核上脱落，进而导致了胶束结构失稳解体，药物释放明显加快。这种还原响应降解的聚合物胶束纳米药物载体可以显著的增强聚合物胶束系统在肿瘤细胞内的药物释放速率，进而实现高效的肿瘤药物化疗效率。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种主链中含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物，具体为聚己内酯-SS-聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯，将其命名为PCL-SS-PDMAEMA，具体如下式(一)所示结构：其中，x＝40～60，y＝40～70。优选的，本专利技术中的两亲性嵌段聚合物的数均分子量为11082～22008g/mol。本专利技术提供一种上述两亲性嵌段聚合物的制备方法，包括以下两个步骤：(1)制备聚己内酯ATRP大分子引发剂PCL-SS-iBuBr：将小分子引发剂HO-SS-iBuBr、ε-己内酯(ε-CL)和催化剂混合，加热反应，得到大分子引发剂PCL-SS-iBuBr。(2)制备两亲性嵌段聚合物PCL-SS-PDMAEMA：将步骤(1)制备的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr，甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)和催化剂加入到溶剂中，搅拌均匀，加入还原剂，加热反应，得到两亲性嵌段聚合物PCL-SS-PDMAEMA。所述步骤(1)中反应物摩尔份数的配方如下：HO-SS-iBuBr1份；ε-CL40～60份；所述步骤(2)中反应物摩尔份数的配方如下：大分子引发剂PCL-SS-iBuBr1份；DMAEMA40～70份；HMTETA1～2份。步骤(1)中所述的加热反应优选指加热到110～135℃反应24～48h。步骤(1)中所述的催化剂采用本领域常用的催化剂即可，如为Sn(Oct)2，其用量为催化量即可，优选为0.02～0.12摩尔份。步骤(2)中所述的加热反应优选指加热到60～90℃反应8～16h。步骤(2)中所述的溶剂为本领域常用的溶剂，如甲苯。步骤(2)中所述的催化剂为本领域常用的催化剂，如CuBr2，用量为催化量即可，优选为0.1～0.2摩尔份。所述的还原剂为本领域常用的还原剂，如Sn(Oct)2，用量优选为1～2摩尔份。优选的，步骤(1)反应结束后，将反应体系稀释、沉淀并干燥，得到纯化后的产物。所述的稀释指将反应后的溶液旋蒸浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种主链中含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物，其特征在于具体为聚己内酯‑SS‑聚甲基丙烯酸N,N‑二甲氨基乙酯，将其命名为PCL‑SS‑PDMAEMA，具体如下式(一)所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种主链中含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物，其特征在于具体为聚己内酯-SS-聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯，将其命名为PCL-SS-PDMAEMA，具体如下式(一)所示结构：其中，x＝40～60，y＝40～70。2.根据权利要求1所述的主链中含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物，其特征在于数均分子量为11082～22008g/mol。3.一种权利要求1所述的主链中含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物的制备方法，其特征在于包括以下两个步骤：(1)制备聚己内酯ATRP大分子引发剂PCL-SS-iBuBr：将小分子引发剂HO-SS-iBuBr、ε-己内酯和催化剂混合，加热反应，得到大分子引发剂PCL-SS-iBuBr；(2)制备两亲性嵌段聚合物PCL-SS-PDMAEMA：将步骤(1)制备的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr，甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺和催化剂加入到溶剂中，搅拌均匀，加入还原剂，加热反应，得到两亲性嵌段聚合物PCL-SS-PDMAEMA。4.根据权利要求3所述的主链中含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应物摩尔份数的配方如下：HO-SS-iBuBr1份；ε-己内酯40～60份；所述步骤(2)中反应物摩尔份数的配方如下：大分子引发剂PCL-SS-iBuBr1...

【专利技术属性】
技术研发人员：章莉娟，熊迪，张晓芳，张冉，彭诗元，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44