抑制JAK途径的组合物和方法技术

本发明专利技术公开了式I的化合物、包含其的组合物以及使用这些化合物和组合物治疗其中调节JAK途径或抑制JAK激酶(特别是JAK2和JAK3)有治疗作用的病症的方法。还公开了制备这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物和使用其调节JAK途径、抑制一种或多种JAK激酶的方法以及治疗其中调节JAK途径或抑制JAK激酶(特别是JAK3)有治疗作用的病症的方法。背景JAnus激酶(或JAK)为一族细胞质蛋白酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性，但多种JAK激酶可受特定细胞因子或信号传导途径的影响。研究认为，JAK3与各细胞因子受体的公共Y链(Yc)相关。具体而言，JAK3选择性结合IL-2、IL-4、IL_7、IL_9、IL-15和IL-21的受体并且是这些细胞因子信号传导途径的一部分。激酶JAKl尤其与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而从1(2尤其与11-9和1即-[1的受体相互作用。某些细胞因子与其受体结合时(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)发生受体寡聚化，导致相关JAK激酶的胞质尾区靠近并促进JAK激酶上的酪氨酸残基反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶被激活。磷酸化的JAK激酶结合多种信号转导子及转录活化子(STAT)蛋白。这些STAT蛋白是由酪氨酸残基的磷酸化激活的DNA结合蛋白，其起到信号传导分子和转录因子的作用，并最终结合到存在于细胞因子应答基因的启动子中的特定DNA序列(Leonard等，(2000), J.Allergy Clin.1mmunol.105:877-888)。JAK/STAT 的信号传导参与介导许多异常免疫应答，如变态反应、哮喘、诸如移植(同种异体移植)排斥之类的自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化以及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤(如白血病和淋巴瘤)。关于JAK/STAT途径的药物干预的综述，参见Frank，(1999), Mol.Med.5:432:456 和 Seidel 等，(2000)，0ncogenel9:2645-2656。 特别地，JAK3参与多种生物过程。例如，经证实由IL-4和IL_9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活取决于JAK3-和Y链-信号传导(Suzuki等，(2000)，Blood96:2172-2180)。因在IgE受体介导的肥大细胞脱粒反应中发挥关键作用(Malaviya等，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257:807-813),已证实抑制JAK3激酶可防止I型超敏反应，包括过敏性反应(Malaviya 等，(1999)，J.Biol.Chem.274:27028-27038)。还已证实 JAK3 抑制可导致对同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken，(2001), Transpl.Proc.33:3268-3270)。激酶(特别是JAK3激酶)还与以下疾病的早期和晚期阶段所涉及的机制有关:类风湿性关节炎(Muller-Ladner 等,(2000), J.Tmmuno1.164:3894-3901);家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu 等，(2000), Biochem Biophys.Res.Commun.267:22-25);白血病(Sudbeck等，(1999), Clin.Cancer Res.5:1569-1582);蕈样肉芽肿病，一种形式的T细胞淋巴瘤(Nielsen 等，(1997), Prac.Natl.Acad.Sc1.USA94:6764-6769);和异常细胞生长(Yu 等，(1997),J.Tmmun01.159:5206-5210 ；CatIett-Falcone 等，(1999), ImmunitylO:105-115)。JAK激酶(包括JAK3)在患有急性成淋巴细胞性白血病(最常见的儿童癌症形式)的儿童的原代白血病细胞中被大量地表达，并且研究已将某些细胞中的STAT激活与调节细胞凋亡的信号相关联(Demoulin 等,(1996), Mol.Cell.Biol.16:4710-6 ； Jurlander等，(1997) ,Blood.89:4146-52 ;Kaneko 等，(1997), Clin.Exp.1mmun.109:185-193 ；和Nakamura等，(1996), J.Biol.Chem.271:19483-8)。还已知其对于淋巴细胞的分化、功能和存活是重要的。特别是，JAK3在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中具有至关重要的作用。鉴于JAK激酶(特别是JAK3)的重要性，调节JAK途径的化合物(包括对JAK3具有选择性的化合物)可适用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz 等，(2004)A m.J.Transplant4:51-57 ；Changel ian(2003)Science302:875-878)。对于一些病症，认为靶向JAK途径或调节JAK激酶(特别是JAK3)是具有治疗作用的，这些病症包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如，胰岛移植排斥)、骨髓移植应用(例如，移植物抗宿主病)、自身免疫性疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘、变态反应)。下文将更详细地讨论可受益于抑制JAK3的病症。从认为受益于涉及调节JAK途径的治疗的诸多病症来看，即刻显而易见的是，调节JAK途径的新化合物以及使用这些化合物的方法应该可以为各类患者提供相当的治疗有益效果。本文所提供的是新型2，4-嘧啶二胺化合物，用于治疗其中靶向JAK途径或抑制JAK激酶(特别是JAK3)有治疗作用的病症。
技术实现思路
在一个实施方式中，本专利技术涉及化合物、前药以及使用这些化合物及其前药治疗其中调节JAK途径或抑制JAK激酶(特别是JAK2、JAK3或这两者)有治疗作用的病症的方法。本文所公开的一个实施方式包括式I化合物、其盐或包含该化合物的药物组合物:权利要求1.式IA的化合物或其盐:2.如权利要求1所述的化合物，其中，R2a是H；R2b是Cu烃基；R2c;是-OCh烃基；且R2d是F。3.如权利要求2所述的化合物，其中，R2a是H；R2b是CH3 ；R2c是-OCH3 ;且R2d是F。4.如权利要求1所述的化合物，其中，R2a是H；R2b是-OCh烃基#是-OCV3烃基；且R2d是H或F。5.如权利要求4所述的化合物，其中，R2a是H；R2b是-OCh烃基#是_0(V3烃基；且R2d 是 F。6.如权利要求5所述的化合物，其中，R2a是H；R2b是-OCH3 ；R2c是-OCH3 ;且R2d是F。7.如权利要求1所述的化合物，其中，R2a,R2b和R2。各自独立地是CH3、-0CH3或F ;且R2d是H或F。8.如权利要求7所述的化合物，其中，R2a,R2b和R2e中的两个是CH3 ；R2a, R2b和R2e中的另一个是F ;且俨是!1或F。9.如权利要求7所述的化合物，其中，R2a,R2b和R2e中的两个是CH3 ；R2a, R2b和R2e中的另一个是-OCH3 ;且R2d是H或F。10.如权利要求7所述的化合物，其中，R2a,R2b和R2。中的两个是-OCH3 ；R2a, R2b和R2。中的另一个是F ;且R2d是!1或F。11.如权利要求7所述的化合物，其中，R2a，R2b和R2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李慧，T·J·赫克罗特，陈燕，D·J·麦克默特里，V·泰勒，R·辛格，丁平羽，R·严，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：
国别省市：