【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4-吡啶苯基醚类化合物，及其制备方法与在制药中的应用，属于有机化合物及医药应用领域。
技术介绍
当前，恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生存。近二十年来，关于肿瘤发生发展机制的研究表明，特异性作用于肿瘤高表达的信号转导通路可以选择性阻断肿瘤细胞的増殖、转移，从而使靶向治疗肿瘤成为可能，使肿瘤患者避免了由传统的依靠具有细胞毒性的化疗药物治疗肿瘤所帯来的严重副作用。索拉非尼(sorafenib)是由德国拜耳公司研发，于2005年被美国食品药品管理局(FDA)批准上市用于治疗晩期肾细胞癌的新型信号转导抑制剂，是首个获准上市的作用于多靶点的抗肿瘤靶向药物。索拉非尼作用靶点包括b-Raf激酶、血管内皮生长因子受体_2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体ー P (PDGFR 一^ )、c-Kit等。它既可以通过抑制b-Raf等靶点阻断MAPK和Raf/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤细胞的生长增殖，在体外活性实验中表现出明显而又广泛的肿瘤细胞生长抑制活性；同时又可以通过抑制VEGFR-2活性来阻断VEGF信号通路的促肿瘤血管生成作用，从而间接抑制肿瘤细胞的生长与转移。因此，寻找新的含4-吡啶苯基醚的索拉非尼类似物作为抗肿瘤药物具备很好的应 用前景。參见:Siegel, A.B.; Olsen, S.K.;Magun, A.et al:Sorafenib: where do we go from here Hepatology2010, 52(I), 360-9.
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了...
【技术保护点】
4?吡啶苯基醚类化合物，其结构如通式（I）所示：其中，R0为甲基或乙基；R1为取代苯基或异丁基；X为1,3,4?噁二唑、1,2,4?噁二唑或双酰肼基，结构式如上所示。FDA00002866397800011.jpg
【技术特征摘要】
1.4-吡啶苯基醚类化合物，其结构如通式(I)所示:2.根据权利要求1所述的4-吡啶苯基醚类化合物，其特征在于:所述R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4_氣_3_ ニ氣甲基苯基。3.根据权利要求1所述的4-吡啶苯基醚类化合物，其特征在于:为以下化合物: N-甲基-4-{4-[(5-苯基-1，3，4-噁ニ唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-1)； N-甲基-4-{4-[[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁ニ唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-2)； N-甲基-4-{4-[[5-(2-甲基苯基)-1，3，4-噁ニ唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-3)； N-こ基-4-{4-[(5-苯基-1，3，4-噁ニ唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶_2_甲酰胺(vi1-4)； N-こ基-4-{4-[[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁ニ唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-5)； N-甲基-4-{4-[2-(2_苯甲酰肼基)-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii1-1); N-甲基-4-{4-[2-[2-(4-氯苯甲酰基)肼基]-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶_2_甲酰胺(vii1-2)； N-こ基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii1-3); N-こ基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii1-4); N-甲基-4-{4-[[3-苯基-1,2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶_2_甲酰胺(ix-1)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-2)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}批啶_2_甲酰胺(ix-3)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-4)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-5)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-6)； N-甲基-4-{4-[ (3-叔丁基-1，2，4-噁ニ唑-5-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-7)； N-甲基-4-{4-[[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-8)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡唆~2~甲酰胺(ix_9)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-10)； N-こ基-4- {4- [ [3- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-11)。4.权利要求1 3中任一项所述的4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于:合成路线如下所示:5.根据权利要求4所述的4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于: 当X为1，3，4-噁ニ唑时，步骤如下: (I)将ニ氯亚砜升温至40 45° C，缓慢滴加催化量的干燥处理的N，N- ニ甲基甲酰胺，保温搅拌0.5h，加入2-吡啶甲酸(i)，升温至70 75°C，反应8 10h，有类白色固体析出；反应后，反应液冷却至室温，加入甲苯，减压蒸除溶剂，重复该操作2 3遍至过量的ニ氯亚砜全部蒸出，得淡黄色油状物；在冰浴条件下，向油状物中缓慢滴加无水甲醇，至白色固体不再析出，过滤，用こ醚洗涤滤饼，真空干燥，得中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(ii)； (2)将上述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(ii)溶于过量胺的水溶液，室温搅拌5 10h，ニ氯甲烷萃取2 4次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)； (3)将叔丁醇钾、对羟基苯こ酸投料溶于干燥的ニ甲基亚砜中，(TC条件下搅拌lh，再加入N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)和无水碳酸钾，升温至85 95°C，反应6 9h，其中，叔丁醇钾、对羟基苯こ酸、N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺和无水碳酸钾的摩尔比为3:1:2:1 ;反应完毕后冷却至室温，缓慢加入蒸馏水，用2M的HCl溶液调节pH至5 6，将反应液用こ酸こ酯萃取2 5次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，加压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得中间体2- {4- [ [2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)； (4)将摩尔比1:5的取代苯甲酸和ニ氯亚砜溶于干燥的ニ氯甲烷中，加热回流反应，TLC监测至反应完全，减压蒸...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，王远游，谢红艳，刘建珍，刑华鲁，谢文成，张林娜，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。