本发明专利技术公开了N-烷基伐昔洛韦类化合物及其盐酸盐、中间体的制备方法，所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体的制备方法包括以下步骤：N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物4和烷基化试剂RX或ROMs或ROTs在碱性化合物NaH存在下在醚类溶剂中发生N-烷基化反应，生成N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5。所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物6通过使N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5脱去芳基甲氧羰基保护基制得。所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐7通过使N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5脱去芳基甲氧羰基保护基并与盐酸反应制得。本发明专利技术解决了现有技术不能有效制备具有较大立体位阻的N-芳基甲氧羰基保护的氨基酸酯类衍生物的问题。????????
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学领域，具体地说涉及式5所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体和式6所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物以及式7所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐的制备方法；权利要求1.一种式5所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体的制备方法，包括以下步骤: (I)式4所示的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物和烷基化试剂RX或ROMs或ROTs在碱性化合物NaH存在下在醚类溶剂中发生N-烷基化反应，生成式5所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体；所述的醚类溶剂选自下列一种或任意几种的组合:乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丙醚、二乙二醇二丁醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、三乙二醇二丙醚、三乙二醇二丁醚；2.如权利要求1所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体的制备方法，其特征在于:所述步骤(I)中，所述的N-烷基化反应的反应温度为-20 80 °C，所述的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物与烷基化试剂、NaH的投料摩尔比为I 10:Γ 0ο3.如权利要求2所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(I)具体按照如下进行:将N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物4与RX或ROMs或ROTs溶解于醚类溶剂中，控制温度在-20 20°C慢慢加入氢化钠，加完后将反应液升温到4(T80°C并继续搅拌反应广24 h，反应液经后处理得到N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5。4.如权利要求3所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体的制备方法，其特征在于将N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物4与RX或ROMs或ROTs溶解于醚类溶剂后，控制温度在(TlO°C加入氢化钠，加完后将反应液升温至7(T80°C搅拌反应2(Γ24小时。5.一种式6所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物的制备方法，包括以下步骤: (1)式4所示的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物和烷基化试剂RX或ROMs或ROTs在碱性化合物NaH存在下在醚类溶剂中发生N-烷基化反应，生成式5所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体；所述的醚类溶剂选自下列一种或任意几种的组合:乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丙醚、二乙二醇二丁醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、三乙二醇二丙醚、三乙二醇二丁醚； (2)使式5所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体脱去芳基甲氧羰基保护基，制得式6所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物；6.如权利要求5所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中，所述的N-烷基化反应的反应温度为-20 80°C，所述的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物与烷基化试剂、NaH的投料摩尔比为I 10:Γ 0ο7.如权利要求6所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(O具体按照如下进行:将N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物4与RX或ROMs或ROTs溶解于醚类溶剂中，控制温度在-20 20°C慢慢加入氢化钠，加完后将反应液升温到4(T80°C并继续搅拌反应广24 h，反应液经后处理得到N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5。8.如权利要求5所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中，通过使N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5在钯炭催化下与H2反应、或在雷尼镍催化下与H2反应、或在钯炭催化下与甲酸铵反应、或在雷尼镍催化下与甲酸铵反应脱去芳基甲氧羰基保护基。9.如权利要求8所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中，使式5所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体于醇溶剂中在Pd/C催化下和氢气发生脱芳基甲氧羰基的氢解反应，制得式6所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物。10.一种式7所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐的制备方法，包括以下步骤: (1)式4所示的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物和烷基化试剂RX或ROMs或ROTs在碱性化合物NaH存在下在醚类溶剂中发生N-烷基化反应，生成式5所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体；所述的醚类溶剂选自下列一种或任意几种的组合:乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丙醚、二乙二醇二丁醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、三乙二醇二丙醚、三乙二醇二丁醚； (2)使式5所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体脱去芳基甲氧羰基保护基并与盐酸反应生成式7所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐；11.如权利要求10所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤(I)中，所述的N-烷基化反应的反应温度为-20 80 °C，所述的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物与烷基化试剂、NaH的投料摩尔比为I 10:Γ 0ο12.如权利要求11所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤(I)具体按照如下进行:将N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物4与RX或ROMs或ROTs溶解于醚类溶剂中，控制温度在-20 20°C慢慢加入氢化钠，加完后将反应液升温到4(T80°C并继续搅拌反应f24 h，反应液经后处理得到N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5。13.如权利要求10所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中，通过使N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5在钯炭催化下与H2反应、或在雷尼镍催化下与H2反应、或在钯炭催化下与甲酸铵反应、或在雷尼镍催化下与甲酸铵反应脱去芳基甲氧羰基保护基并和盐酸反应生成式7所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐。14.如权利要求13所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，使式5所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体和盐酸于醇溶剂中在Pd/C催化下和氢气发生脱芳基甲氧羰基的氢解反应，生成式7所示的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐。全文摘要本专利技术公开了，所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体的制备方法包括以下步骤N-芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物4和烷基化试剂RX或ROMs或ROTs在碱性化合物NaH存在下在醚类溶剂中发生N-烷基化反应，生成N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5。所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物6通过使N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5脱去芳基甲氧羰基保护基制得。所述的N-烷基伐昔洛韦类化合物的盐酸盐7通过使N-烷基伐昔洛韦类化合物中间体5脱去芳基甲氧羰基保护基并与盐酸反应制得。本专利技术解决了现有技术不能有效制备具有较大立体位阻的N-芳基甲氧羰基保护的氨基酸酯类衍生物的问题。文档编号C07D473/18GK103193778SQ20121053481公开日2013年7月10日 申请日期2012年12月8日 优先权日2012年12月8日专利技术者蒲通, 严兆华, 王乃星, 范一, 陈恬 申请人:浙江车头制药股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式5所示的N?烷基伐昔洛韦类化合物中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）式4所示的N?芳基甲氧羰基伐昔洛韦类化合物和烷基化试剂RX或ROMs或ROTs在碱性化合物NaH存在下在醚类溶剂中发生N?烷基化反应，生成式5所示的N?烷基伐昔洛韦类化合物中间体；所述的醚类溶剂选自下列一种或任意几种的组合：乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丙醚、二乙二醇二丁醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、三乙二醇二丙醚、三乙二醇二丁醚；????其中，R1是H或乙酰基，Ar是苯基、4?氯苯基或4?甲氧基苯基，R是C1?C10的直链或支链烷基，X=Cl、Br或I，Ms?=?CH3SO2，Ts?=?p?CH3PhSO2。FDA0000254972571.jpg,FDA0000254972572.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒲通，严兆华，王乃星，范一，陈恬，
申请(专利权)人：浙江车头制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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